Lärandemål

– Att förstå de biologiska och kliniska skillnaderna mellan vänstersidig och högersidig tjocktarmscancer

– Att identifiera lämpliga behandlingar för patienter med metastaserad tjocktarmscancer beroende på primär tumörplats och molekylär profil.

Introduktion

Cancer som uppstår i olika regioner i tjocktarmen är kliniskt och molekylärt olika.1-5 Högersidiga tumörer, som omfattar tumörer i cecum, det stigande kolonet och de proximala två tredjedelarna av det tvärgående kolonet, uppstår embryologiskt från mellangärdet. Vänstersidiga tumörer, som omfattar den distala tredjedelen av tjocktarmen, den nedåtgående tjocktarmen, sigmoidkolon och rektum, uppstår från bakre tarmen. Högersidig och vänstersidig cancer definieras vanligen som proximal respektive distal till mjälteflexuren. De vaskulära stödsystemen är också unika beroende på var de befinner sig. Den vänstra och högra sidan av tjocktarmen stöds av arteria mesenterica inferior respektive superior. Vänstersidig och högersidig kolorektal cancer skiljer sig kraftigt åt när det gäller genuttryck, DNA-mutationer och metyleringsprofil.5 Kliniskt sett skiljer sig vänstersidig och högersidig kolorektal cancer åt när det gäller epidemiologiska trender och resultat. Ungefär två tredjedelar av de sporadiska tjocktarmscancerfallen är vänstersidiga och har traditionella Vogelgram-förändringar,6 medan en tredjedel är högersidiga och följer andra karcinogena vägar. Dessutom har individer med de genetiska förändringar som är drivande för ärftliga syndrom i germlinen en benägenhet för utveckling av högersidiga tumörer. Den primära tumörplatsen har korrelerats med överlevnad på ett stadiumberoende sätt, liksom med svaret på målinriktade medel hos patienter med metastaserad sjukdom.7 Förutom RAS-mutation och status för mikrosatellitinstabilitet (MSI) har tumörplatsen nyligen införlivats i riktlinjerna från National Comprehensive Cancer Network8 för att fatta behandlingsbeslut. Viktigt är att nya bevis tyder på att CRC representerar ett biologiskt kontinuum,9 snarare än en dikotomi som definieras av anatomiska eller embryonala landmärken.10

Genetiskt och molekylärt landskap efter tumörlokalisering

Vänstersidig och högersidig CRC uppvisar unika profiler på genetisk, epigenetisk, transkriptomisk och proteomisk nivå, liksom skillnader inom mikrobiomet. Även om vissa förändringar är gemensamma för majoriteten av CRC, t.ex. APC-mutationer och avvikelser i WNT-banan, har minst 1 300 gener identifierats med olika uttrycksmönster i vänstersidiga och högersidiga CRC.3 Data från Cancer Genome Atlas visar att högersidiga tumörer uppvisar en hypermuterad genotyp som till stor del är diploid och där MSI är relativt vanligt förekommande,2 medan vänstersidiga tumörer oftare uppvisar förlust av heterozygotitet och kromosomal instabilitet.11,12 Vänstersidiga tumörer är berikade på KRAS-mutationer, EGFR/HER2-amplifieringar och en hög nivå av amfiregulin- och epiregulinuttryck.5,13 Omvänt är högersidiga tumörer berikade på BRAF-, PI3KCA- och TGFBR2-mutationer.14 Skillnader i DNA-metylering mellan vänstersidig och högersidig CRC har dokumenterats väl; framför allt är CpG-ömetylatorfenotypen (CIMP), eller DNA-hypermetylering vid en unik uppsättning genregioner som förblir ometylerade i icke-CIMP-tumörer, mer utbredd i högersidig CRC. Dessutom kännetecknas högersidiga tumörer av flera negativa prognostiska faktorer, inklusive signaturen för den serrerade banan och mucinös, odifferentierad histologi. Fördelningen av de konsensusmolekylära subtyperna (CMS) skiljer sig åt mellan tjock- och ändtarmen, med en större andel CMS1 (immun/MSI) och CMS3 (metabolisk) tumörer på den högra sidan av tjocktarmen, och en större andel CMS2 (kanonisk) och CMS4 (mesenkymal) tumörer på den vänstra sidan av tjocktarmen.15 Skillnader inom mikrobiomet mellan olika delområden har illustrerats, med Fusobacterium, Escherichia-Shigella och Leptotrichia mer förekommande i vänstersidiga tumörer och Prevotella, Peptostreptococcus och Selenomonas mer förekommande i högersidiga tumörer.16

Interaktionerna mellan tumörens delområde, molekylär profil och resultat fortsätter att utforskas. Vid tjocktarmscancer i stadium III har det till exempel visat sig att den gynnsamma prognostiska fördelen med dMMR-status (deficient mismatch repair) är begränsad till patienter med högersidiga tumörer9,17. Patienter med vänstersidiga dMMR-tumörer klarar sig sämre när det gäller sjukdomsfri överlevnad (DFS)17 och total överlevnad (OS)9 än patienter med högersidiga dMMR-cancrar. Dessutom har förekomsten av en KRAS-mutation förknippats med sämre överlevnad vid vänstersidig (hazard ratio , 1,98; 95 % KI, 1,49-2,63; P<.0001) än vid högersidig tjocktarmscancer (HR, 1,25; 95 % KI, 0,97-1,60; P=.079) bland patienter med sjukdom i stadium III.9 En signifikant interaktion mellan KRAS-status och tumörplats har också påvisats hos patienter med metastaserad CRC.18

Kliniskt sett uppträder proximala tumörer oftare i senare stadier19 och är förknippade med sämre OS20 i förhållande till distala cancerformer. På grundval av dessa molekylära och kliniska skillnader erkänns vänstersidiga och högersidiga kolorektala tumörer alltmer som unika cancerformer som kan reagera på olika terapeutiska strategier.

Integrering av tumörens sidosidighet i hanteringen av metastaserad kolorektalcancer

Patienter med metastaserad kolorektalcancer har längre OS, längre progressionsfri överlevnad (PFS) och lägre mortalitetsfrekvens om deras tumörer är vänstersidiga snarare än högersidiga.21-23 Även om den prognostiska effekten av tumörens läge på metastaserad sjukdom har fastställts, är dess prediktiva effekt på nyttan av systemisk behandling ett område som aktivt undersöks. Med tanke på skillnaderna i genuttryck mellan vänstersidig och högersidig CRC i angiogenes och endotelial growth factor receptor (EGFR)-associerade vägar och nuvarande standardpraxis har uppmärksamheten naturligtvis riktats mot att förstå den differentiella nyttan av cetuximab (Erbitux, Lilly) eller bevacizumab över primära tumörplatser.

Data från pivotala fas 2- och fas 3-studier stöder uppfattningen att det är mycket mer sannolikt att patienter med RAS-cancer av vildtyp drar nytta av EGFR-hämning om deras cancer är vänstersidig snarare än högersidig.18,24 I en poolad analys25 av fem randomiserade första linjestudier (FIRE-3, CRYSTAL, PRIME, PEAK och CALGB/SWOG 80405) och en randomiserad andra linjestudie (20050181) undersöktes den prediktiva effekten av tumörsidans inverkan på utfallet hos patienter som behandlades med cetuximab eller panitumumab (Vectibix, Amgen) i kombination med kemoterapi. Resultaten var konsekventa mellan olika studier och behandlingslinjer. Endast patienter med vänstersidiga tumörer hade en signifikant förbättring av PFS (hazard ratio , 0,78; P för interaktion=.002) och OS (HR, 0,75; P för interaktion <.001) när de behandlades med cetuximab eller panitumumab plus kemoterapi, snarare än med enbart kemoterapi eller kemoterapi plus bevacizumab. Jämförelsevis sågs ingen sådan fördel hos dem med högersidiga tumörer (HR, 1,12 för OS och PFS). En trend mot förbättrade svarsfrekvenser med anti-EGFR-behandling observerades också i vänstersidiga (oddskvot, 2,12) jämfört med högersidiga (oddskvot, 1,47) tumörer (P för interaktion = 0,07).25 Andra har rapporterat liknande resultat26-28 med både oxaliplatin- och irinotekan-baserade backbones när analysen begränsades till panitumumab-baserade regimer.29 I FIRE-3-studien (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment for Patients With Metastatic Colorectal Cancer) uppnåddes en OS-fördel med FOLFIRI/cetuximab jämfört med FOLFIRI/bevacizumab (38,3 vs. 28,0 månader; HR, 0,63; P=.002) hos de patienter som hade vänstersidig CRC; ingen signifikant skillnad sågs hos patienterna med högersidig CRC (P=.28). På samma sätt sågs i CRYSTAL-studien (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) ingen fördel för tillägg av cetuximab till FOLFIRI hos patienter med högersidiga tumörer, men cetuximab visade sig förbättra PFS (12.0 vs 8,9 månader; HR, 0,50; P <.001) och OS (28,7 vs 21,7 månader; HR, 0,65; P=.002) hos patienter med vänstersidiga tumörer.

I andra linjens behandling och därefter tyder bevisen på att fördelen med cetuximab fortfarande är begränsad till patienter med vänstersidiga tumörer.25,30,31 I en retrospektiv analys av FIRE-3-studien32 visade sig andra linjens behandling vara betydligt effektivare när det gäller att fördröja tiden till den andra progressionen hos patienter med vänstersidiga jämfört med högersidiga tumörer (6,0 jämfört med 3,8 månader; HR, 0,61; P <.001), och fördelen var större hos dem som fick cetuximab- jämfört med bevacizumab-innehållande regimer. Hos patienter med sjukdom som är refraktär mot standardkemoterapi gjordes en analys av fas 3-studien NCIC CO.17 (Cetuximab and Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Treating Patients With Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor-Positive Colorectal Cancer) visade en signifikant skillnad mellan cetuximab och bästa stödjande behandling när det gäller att förbättra PFS (3.6 vs 1,8 månader; HR, 0,53; P <.0001) och OS (6,8 vs 4,2 månader; HR, 0,60; P=.0003) hos dem med vänstersidiga tumörer; dock sågs ingen fördel hos dem med högersidiga tumörer.1 På samma sätt visade en studie som undersökte patienter som fick cetuximab i tredje eller senare linjens behandling signifikanta förbättringar i tid till behandlingsavbrott och OS hos patienter med vänstersidig jämfört med högersidig cancer.33 I en liten studie av patienter som fick cetuximab eller irinotekan plus cetuximab sågs ingen meningsfull klinisk fördel (i svarsfrekvens eller PFS) hos dem med högersidiga tumörer.34 Förutom RAS-mutationer har status för HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) visat sig vara en prediktiv markör, inte bara för nytta av HER2-riktad terapi, såsom trastuzumab, lapatinib (Tykerb, Novartis) eller pertuzumab (Perjeta, Genentech), utan även för avsaknad av nytta av anti-EGFR-terapi. I en studie av patienter med RAS/BRAF-tumörer av vildtyp var administrering av anti-EGFR-behandling i andra linjen förknippad med sämre PFS bland dem som hade HER2-amplifierade tumörer jämfört med dem som hade tumörer som inte var HER2-amplifierade35 .

I motsats till data för EGFR-baserad behandling stöder de flesta bevisen en klinisk fördel med tillägg av bevacizumab till kemoterapi som är oberoende av den primära tumörplatsen.36,37 Några få studier har föreslagit en preferentiell fördel för vissa subsiter38 eller vänstersidiga tumörer,39,40 men dessa data har ännu inte bekräftats i ytterligare studier.

Vår förståelse av tumörlokaliseringens inflytande på känsligheten för specifika terapier fortsätter att utvecklas i takt med att sidositet inkluderas prospektivt som en stratifieringsfaktor i kliniska prövningar.

Effekt av tumörlokalisering vid kolorektalcancer i tidiga stadier

Och även om studierna har gett blandade resultat, tyder bevisen på att det finns en prognostisk roll för tumörens underlokalitet som kan variera beroende på stadie vid icke-metastaserad kolorektalcancer. Bland patienter med CRC i stadie I har det varit förknippat med signifikant bättre 5-års DFS,41 cancerspecifik överlevnad och OS,42 även om inte alla studier har visat på en signifikant skillnad43 (dock i en population med en generellt sett utmärkt prognos oberoende av tumörplats). På samma sätt har vissa studier hos patienter med sjukdom i stadium II visat lägre återfallsfrekvens44 och bättre överlevnad hos dem med proximala primära tumörer,20,42,45 medan andra studier har visat på motsatt effekt av sidoform på utfallet.43,46 Inom CRC i stadium III har resultatet av bättre resultat hos patienter med distala tumörer varit mer konsekvent i olika studier,20,43,46 även om en SEER-studie (Surveillance, Epidemiology, and End Results) inte fann någon signifikant skillnad i cancerspecifik överlevnad och OS mellan patienter med vänstersidig och högersidig tjocktarmscancer.42

Mindre är känt om den prediktiva effekten av tumörens lokalisering på nyttan av adjuvant kemoterapi. En retrospektiv studie av CRC47 i stadium III tyder på en selektiv överlevnadsfördel för adjuvant kemoterapi hos patienter med högersidiga tumörer och kvinnor, men inte hos män med vänstersidig cancer. Denna studie föregick dock införandet av oxaliplatin (patienterna fick 5-fluorouracil/levamisol) och det rapporterades inget interaktionstest, så resultaten kan inte tillämpas på nuvarande praxis. En nyare Medicare-SEER-analys av patienter med CRC i stadium II/III48 visade en femårig OS-fördel för adjuvant kemoterapi bland dem med tumörer i stadium III som var oberoende av sidoskapande. För närvarande finns det inte tillräckliga bevis för att stödja användningen av tumörens läge vid beslut om kemoterapi för CRC i stadierna I till III.

Slutsatser

De biologiska och kliniska skillnaderna mellan högersidig och vänstersidig CRC, och deras effekt på resultaten, har erkänts i mer än 50 år,49,50 även om de först på senare tid har införlivats i klinisk praxis8 och i utformningen av prövningar. I dagsläget påverkar tumörens subsite hur vi behandlar patienter med metastaserande CRC av vildtyp RAS i första, andra och refraktär behandling; hos dessa patienter gynnar anti-EGFR-behandling i första hand dem med vänstersidiga eller distala tumörer. Framöver kommer det att vara viktigt att använda molekylära signaturer relaterade till CRC-sidighet för att upptäcka effektiva målmediciner och kliniskt meningsfulla prediktiva och prognostiska biomarkörer. Ytterligare studier behövs för att fastställa hur vänster- respektive högersidighet påverkar effekten av cytotoxiska, riktade och immuna terapier samt hur tumörens läge påverkar nyttan av adjuvant behandling i tidigare sjukdomsstadier. Undersökningar pågår om samspelet mellan tumörens underort och den molekylära profilen (som omfattar MSI- och RAS/RAF/HER2-status, CMS-klassificering samt metabolom, mikrobiom och immunom) samt samspelet mellan tumörens underort, patientens egenskaper (t.ex. kön, etnicitet) och germline- och farmakogenetiska markörer. Även om tumörsidor har blivit allt viktigare i translationella och kliniska studier kvarstår mångfalden inom en given subsite, och detta måste beaktas när nya fynd tolkas. Ett mer omfattande och prospektivt tillvägagångssätt som kopplar samman platsspecifika vägar med utveckling av läkemedel och kliniska prövningar kommer att främja vår förståelse och användning av vänster-vs-höger-klassificering i hanteringen av patienter med CRC.

Patientfall

Fallpresentation nr 1

En 72-årig man presenterar sig med uppblåsthet och obehag i buken, anorexi och trötthet. Hans tidigare sjukdomshistoria är signifikant för hypertoni (väl kontrollerad med en angiotensin-konverterande enzymhämmare), diabetes mellitus (utan basal neuropati) och kronisk obstruktiv lungsjukdom (inte på kompletterande syrgas). Han är självständig i sitt dagliga liv men har ingen särskilt aktiv livsstil. Han har ingen tidigare historia av blödningar eller tromboemboliska händelser. Hans första koloskopi avslöjar en ickeobstruerande massa i det stigande kolonet, med biopsi som bekräftar ett måttligt differentierat adenokarcinom. Carcinoembryonalt antigen (CEA) är förhöjt till 328 ng/mL, och datortomografi (CT) visar flera lever- och lungmetastaser. Molekylär profilering är anmärkningsvärd med vildtyp RAS/BRAF, intakta MMR-proteiner och avsaknad av HER2-amplifiering.

Fråga: Vilken av följande skulle anses vara en lämplig första linjens behandling?

A. FOLFOX plus cetuximab

B. FOLFIRI plus cetuximab

C. FOLFOXIRI plus cetuximab

D. FOLFOX plus bevacizumab

E. FOLFOXIRI plus bevacizumab

Svar: Den lämpligaste första linjens behandlingen för denna patient är FOLFOX plus bevacizumab (alternativ D). Även om tumören är av RAS/BRAF-wild-typ, skulle han på grundval av data från FIRE-3, CRYSTAL och CALGB/SWOG 80405 (Cetuximab och/eller Bevacizumab Combined With Combination Chemotherapy in Treating Patients With Metastatic Colorectal Cancer), bland andra prövningar och poolade analyser, inte förväntas få någon klinisk nytta av att cetuximab läggs till kemoterapi. Även om FOLFOXIRI plus bevacizumab är ett annat godkänt alternativ för första linjens behandling, är det förknippat med en betydligt högre toxicitetsfrekvens och skulle inte vara det lämpligaste valet för den här äldre patienten med flera komorbiditeter, en suboptimal prestationsstatus och en sjukdom som sannolikt inte kommer att omvandlas till resektabilitet.

Fallbeskrivning nr 2

En 53-årig kvinna presenterar sig med intermittenta blodiga tarmrörelser och järnbristanemi. Hon har ingen tidigare betydande sjukdomshistoria och upprätthåller en god prestationsstatus. Efterföljande undersökning avslöjar ett obstruerande rektosigmoidalt adenokarcinom, förutom flera levermetastaser och subcentimeterlånga lungmetastaser. CEA är förhöjt till 572 ng/mL. Patienten genomgår en primär tumörresektion och återhämtar sig utan incidenter. Tumörprofileringen är anmärkningsvärd för vildtyp RAS/BRAF och mikrosatellitstabil status, och patienten får första linjens behandling med FOLFOX plus bevacizumab. Efter 10 månaders behandling visar CT sjukdomsprogression. Mer omfattande molekylär profilering av ett färskt leverbiopsiprov och cirkulerande tumör-DNA bekräftar RAS-wildtypstatus och avslöjar HER2-amplifiering utan andra påverkbara förändringar. Patienten remitteras till dig för fortsatt behandling.

Fråga: Vilket av följande skulle vara det minst lämpliga alternativet för denna patient?

A. Klinisk prövning inklusive HER2-riktad behandling

B. FOLFIRI plus bevacizumab

C. FOLFIRI plus cetuximab

D. Trastuzumab plus pertuzumab eller lapatinib

E. FOLFIRI

Svar: Det minst lämpliga alternativet för den här patienten skulle vara FOLFIRI plus cetuximab (alternativ C). Ungefär 5 till 10 % av patienterna med metastaserad CRC har tumörer med HER2-amplifiering eller överuttryck, som har en förkärlek för den distala tjocktarmen/vänstra sidan av tjocktarmen. Även om patienten hade en vänstersidig primärtumör och wild-type RAS/BRAF-sjukdom (vilket tyder på nytta av anti-EGFR-behandling), förutsäger förekomsten av HER2-amplifiering resistens mot och brist på nytta av anti-EGFR-behandling. Denna fallpresentation understryker vikten av att testa HER2-status och utföra omfattande molekylär profilering vid den första diagnosen av metastaserad sjukdom för att vägleda första linjens och efterföljande terapilinjer.

Offentliggörande

Dr Hanna har inga relevanta ekonomiska upplysningar. Dr Lenz har suttit i rådgivande organ för Merck KGaA och Genentech och har föreläst för Merck KGaA.

1. Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Koloncancerns lokalisering (högersidig kontra vänstersidig) som en prognostisk faktor och en prediktor för nytta av cetuximab i NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.

2. Cancer Genome Atlas N; Cancer Genome Atlas Network. Omfattande molekylär karakterisering av mänsklig tjock- och ändtarmscancer. Nature. 2012;487(7407):330-337.

3. Glebov OK, Rodriguez LM, Nakahara K, et al. Distinguishing right from left colon by the pattern of gene expression. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(8):755-762.

4. Koestler DC, Li J, Baron JA, et al. Distinct patterns of DNA methylation in conventional adenomas involving the right and left colon. Mod Pathol. 2014;27(1):145-155.

5. Missiaglia E, Jacobs B, D’Ario G, et al. Distala och proximala koloncancer skiljer sig åt när det gäller molekylära, patologiska och kliniska egenskaper. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.

6. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990;61(5):759-767.

7. Tejpar S, Shen L, Wang X, Schilsky RL. Integrering av biomarkörer i kolorektalcancerförsök i väst och Kina. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):553-560.

8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (riktlinjer för klinisk praxis inom onkologi). Colon Cancer. v.1.2020. Uppdaterad 19 december 2019. Tillgänglig 13 februari 2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls.

9. Sinicrope FA, Mahoney MR, Yoon HH, et al; Alliance for Clinical Trials in Oncology. Analys av molekylära markörer efter anatomisk tumörplats i koloncancer i stadium III från studien om adjuvant kemoterapi NCCTG N0147 (Alliance). Clin Cancer Res. 2015;21(23):5294-5304.

10. Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, et al. Bedömning av kolorektalcancers molekylära egenskaper längs tarmsubsiter utmanar uppfattningen om distinkt dikotomi av proximal kontra distal kolorektal. Gut. 2012;61(6):847-854.

11. Bufill JA. Kolorektalcancer: bevis för distinkta genetiska kategorier baserade på proximal eller distal tumörplacering. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.

12. Distler P, Holt PR. Är höger- och vänstersidiga kolonneoplasmer distinkta tumörer? Dig Dis. 1997;15(4-5):302-311.

13. LaPointe LC, Dunne R, Brown GS, et al. Kartläggning av olika transkriptuttryck i den normala mänskliga tjocktarmen. Physiol Genomics. 2008;33(1):50-64.

14. Mouradov D, Sloggett C, Jorissen RN, et al. Colorectal cancer cell lines are representative models of the main molecular subtypes of primary cancer. Cancer Res. 2014;74(12):3238-3247.

15. Lee MS, Menter DG, Kopetz S. Biologi för höger respektive vänster tjocktarmscancer: integrering av konsensusmolekylära subtyper. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(3):411-419.

16. Gao R, Kong C, Huang L, et al. Mucosa-associerad mikrobiota signatur i kolorektal cancer. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(11):2073-2083.

17. Sinicrope FA, Mahoney MR, Smyrk TC, et al. Prognostisk inverkan av bristfällig DNA-mismatch-reparation hos patienter med koloncancer i stadium III från en randomiserad studie av FOLFOX-baserad adjuvant kemoterapi. J Clin Oncol. 2013;31(29):
3664-3672.

18. von Einem JC, Heinemann V, von Weikersthal LF, et al. Vänstersidiga primära tumörer är förknippade med gynnsam prognos hos patienter med KRAS-kodon 12/13 vildtyp metastaserad kolorektalcancer som behandlas med cetuximab plus kemoterapi: en analys av AIO KRK-0104-studien. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(9):1607-1614.

19. Nawa T, Kato J, Kawamoto H, et al. Skillnader mellan höger- och vänstersidig tjocktarmscancer när det gäller patientegenskaper, cancermorfologi och histologi. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):418-423.

20. Weiss JM, Pfau PR, O’Connor ES, et al. Mortalitet efter stadium för höger- respektive vänstersidig tjocktarmscancer: analys av övervakning, epidemiologi och slutresultat-Medicare-data. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409.

21. Loupakis F, Yang D, Yau L, et al. Primärt tumörläge som prognostisk faktor vid metastaserad kolorektalcancer. J Natl Cancer Inst. 2015;107(3):dju427.

22. Modest DP, Schulz C, von Weikersthal LF, et al. Outcome of patients with metastatic colorectal cancer depends on the primary tumor site (midgut vs. hindgut): analysis of the FIRE1-trial (FuFIRI or mIROX as first-line treatment). Anticancerläkemedel. 2014;25(2):212-218.

23. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, et al. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.

24. Oikonomou E, Koustas E, Goulielmaki M, Pintzas A. BRAF vs RAS onkogener: Är mutationer i samma väg lika? Differentiell signalering och terapeutiska konsekvenser. Oncotarget. 2014;5(23):11752-11777.

25. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, et al. Prognostiskt och prediktivt värde av primärtumörens sida hos patienter med metastaserad kolorektalcancer av RAS-wildtyp som behandlas med kemoterapi och EGFR-riktade antikroppar i sex randomiserade prövningar. Ann Oncol. 2017;28(8):1713-1729.

26. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. Relevansen av primärtumörens läge hos patienter med metastaserande kolorektalcancer: en metaanalys av kliniska förstalinjeförsök. Eur J Cancer. 2017;70:87-98.

27. Sunakawa Y, Ichikawa W, Tsuji A, et al. Prognostisk inverkan av primärt tumörläge på det kliniska utfallet av metastaserad kolorektalcancer som behandlas med cetuximab plus oxaliplatinbaserad kemoterapi: en subgruppsanalys av JACCRO CC-05/06-studierna. Clin Colorectal Cancer. 2017;16(3):e171-e180.

28. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostisk och prediktiv relevans av primärtumörens lokalisering hos patienter med metastaserad kolorektalcancer av RAS-wildtyp: retrospektiva analyser av CRYSTAL- och FIRE-3-studierna. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201.

29. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Primärtumörens sidosida har en inverkan på prognos och behandlingsresultat vid metastaserad kolorektalcancer: resultat från två randomiserade första linjestudier med panitumumab. Ann Oncol. 2017;28(8):1862-1868.

30. Kim D, Kim SY, Lee JS, et al. Primary tumor location predicts poor clinical outcome with cetuximab in RAS wild-type metastatic colorectal cancer. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):121.

31. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Effekten av primärtumörens lokalisering på utfallet av andra eller senare behandlingslinjer hos patienter med metastaserad kolorektalcancer av RAS-wildtyp och alla behandlingslinjer hos patienter med RAS-mutationer i fyra randomiserade panitumumabstudier. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):170-178.

32. Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, et al. Exploring the effect of primary tumor sidedness on therapeutic efficacy across treatment lines in patients with metastatic colorectal cancer: analysis of FIRE-3 (AIOKRK0306). Oncotarget. 2017;8(62):105749-105760.

33. Chen KH, Shao YY, Chen HM, et al. Primary tumor site is a useful predictor of cetuximab efficacy in the third-line or salvage treatment of KRAS wild-type (exon 2 non-mutant) metastatic colorectal cancer: a nationwide cohort study. BMC Cancer. 2016;16:327.

34. Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Placering av primärtumör och nytta av monoklonala antikroppar mot den epidermala tillväxtfaktorreceptorn hos patienter med metastaserad kolorektalcancer av RAS- och BRAF-wildtyp. Onkolog. 2016;21(8):988-994.

35. Raghav KP, Overman MJ, Yu R, et al. HER2-amplifiering som en negativ prediktiv biomarkör för antikroppsbehandling med antikroppar mot den epidermala tillväxtfaktorns receptor vid metastaserad kolorektalcancer . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).

36. Price TJ, Beeke C, Ullah S, et al. Påverkar den primära platsen för kolorektalcancer resultaten för patienter med metastaserad sjukdom? Cancer. 2015;121(6):830-835.

37. Wong HL, Lee B, Field K, et al. Effekten av den primära tumörplatsen på bevacizumabs effekt vid metastaserad kolorektalcancer. Clin Colorectal Cancer. 2016;15(2):e9-e15.

38. Boisen MK, Johansen JS, Dehlendorff C, et al. Primär tumörlokalisering och bevacizumabs effektivitet hos patienter med metastaserad kolorektal cancer. Ann Oncol. 2013;24(10):2554-2559.

39. He WZ, Liao FX, Jiang C, et al. Primary tumor location as a predictive factor for first-line bevacizumab effectiveness in metastatic colorectal cancer patients. J Cancer. 2017;8(3):388-394.

40. Jordan F, Grundmann N, Schenkirsch G, et al. Effekten av primär tumörlokalisering på effekten av bevacizumab vid metastaserad kolorektal cancer. Anticancer Res. 2018;38(9):5539-5546.

41. Moritani K, Hasegawa H, Okabayashi K, Ishii Y, Endo T, Kitagawa Y. Skillnad i återfallsfrekvensen mellan höger- och vänstersidig tjocktarmscancer: en 17-årig erfarenhet vid en enda institution. Surg Today. 2014;44(9):1685-1691.

42. Warschkow R, Sulz MC, Marti L, et al. Bättre överlevnad hos högersidiga jämfört med vänstersidiga patienter med tjocktarmscancer i stadium I-III. BMC Cancer. 2016;16:554.

43. Cai X, Gu D, Chen M, et al. Effekten av det primära tumörläget på överlevnaden hos kolorektalcancerpatienter efter radikal kirurgi. Int J Med Sci. 2018;15(14):1640-1647.

44. Kang SI, Kim DW, Kwak Y, et al. Den prognostiska betydelsen av primärtumörens läge på återfall i kolorektalcancer i tidigt stadium utan associerade riskfaktorer. Int J Colorectal Dis. 2018;33(6):719-726.

45. Gervaz P, Bouzourene H, Cerottini JP, et al. Dukes B kolorektal cancer: distinkta genetiska kategorier och kliniskt utfall baserat på proximal eller distal tumörplacering. Dis Colon Rectum. 2001;44(3):364-372.

46. Narayanan S, Gabriel E, Attwood K, Boland P, Nurkin S. Association of clinicopathologic and molecular markers on stage-specific survival of right versus left colon cancer. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(4):e671-e678.

47. Elsaleh H, Joseph D, Grieu F, Zeps N, Spry N, Iacopetta B. Association of tumör site and sex with survival benefit from adjuvant chemotherapy in colorectal cancer. Lancet. 2000;355(9217):1745-1750.

48. Weiss JM, Schumacher J, Allen GO, et al. Adjuvant kemoterapi för högersidig och vänstersidig tjocktarmscancer i stadium II: analys av SEER-Medicare-data. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1781-1791.

49. Delattre O, Olschwang S, Law DJ, et al. Multiple genetic alterations in distal and proximal colorectal cancer. Lancet. 1989;2(8659):353-356.

50. Spratt JSSH Jr, Spjut HJ. Prevalens och prognos av enskilda kliniska och patologiska variabler i samband med kolorektalcancer. Cancer. 1967;20(11):1976-1985.