Abstract

Humant herpesvirus (HHV-) 6A och HHV-6B är två distinkta β-herpesvirus som har förknippats med olika neurologiska sjukdomar, bland annat encefalit, hjärnhinneinflammation, epilepsi och multipel skleros. Även om reaktivering av båda virusen erkänns som orsak till vissa neurologiska komplikationer vid immunsuppression är deras inblandning i neuroinflammatoriska sjukdomar hos immunkompetenta personer fortfarande oklar, och de mekanismer som är inblandade har inte helt klarlagts. Här går vi igenom de tillgängliga uppgifter som ger belägg för HHV-6A och -6B:s förmåga att infektera det centrala nervsystemet och framkalla proinflammatoriska reaktioner hos infekterade celler. Vi diskuterar båda virusens potentiella roll i neuroinflammatoriska patologier och de mekanismer som skulle kunna förklara virusinducerad neuropatogenes.

1. Introduktion

Humant herpesvirus (HHV-) 6 isolerades först 1986 av Salahuddin och kollegor . Detta höljda DNA-virus tillhör β-herpesvirusfamiljen och bildar tillsammans med sin närmaste homolog HHV-7 underfamiljen roseolovirus. HHV-6 har stor spridning i befolkningen (seroprevalens > 90 %) och kan etablera en ihållande och oftast asymtomatisk infektion hos människor. På grundval av genetiska, epidemiologiska och funktionella egenskaper separerades de många isolerade stammarna av HHV-6 ursprungligen i två varianter, HHV-6A och HHV-6B, som nyligen har erkänts som två olika virus. HHV-6A och -6B har en övergripande sekvensidentitet på 90 %, och flera öppna läsramar finns endast i ett av de två virusen . Primärinfektion med HHV-6B sker i allmänhet före två års ålder. Viruset överförs via saliv och nära kontakter med föräldrar och framkallar exanthem subitum (eller roseola), en godartad febril sjukdom med hudutslag. HHV-6A-infektion tros ske senare i livet och har ännu inte klart identifierats som orsak till någon sjukdom.

Den enda identifierade cellulära receptorn för både HHV-6A och -6B är hittills det komplementreglerande transmembranproteinet CD46 . Detta protein uttrycks allmänt hos människor, vilket gör det möjligt för virusen att infektera ett stort antal celler och vävnader, inklusive celler från det centrala nervsystemet (CNS). Båda virusen har en hög tropism mot T-celler, som är de bästa virusproducenterna in vitro, och kan etablera en persisterande infektion i olika vävnader, inklusive spottkörtlar (endast för HHV-6B) och perifera lymfocyter.

I immunsvaga patienter reaktiveras HHV-6A och -6B ofta och kan framkalla neurologiska patologier. Dessutom har många kliniska studier rapporterat ett samband mellan HHV-6A och -6B och neuroinflammatoriska sjukdomar, såsom encefalit eller multipel skleros (MS), vilket tyder på att båda virusen spelar en roll i inflammatoriska processer. Även om HHV-6A och -6B i allmänhet betraktas som immunosuppressiva medel, vilket gör att de kan undgå immunsystemet, ökar antalet rapporter som visar att de har proinflammatoriska egenskaper. Här granskar vi de tillgängliga data som ger bevis för HHV-6A- och HHV-6B-infektion i den mänskliga hjärnan och deras inblandning i neurologiska sjukdomar, och vi diskuterar de potentiella mekanismer genom vilka de skulle kunna delta i neuroinflammation.

2. HHV-6A och HHV-6B är neurotropa virus

2.1. Bevis för förekomsten av HHV-6A och -6B i hjärnan

Och även om HHV-6 först identifierades som ett lymfotropt virus, medges nu att både HHV-6A och -B också kan infektera hjärnan. Flera studier har faktiskt rapporterat förekomsten av HHV-6-DNA i olika hjärnregioner hos friska immunkompetenta vuxna samt vissa virala transkript, med hjälp av in situ-hybridiseringstekniker . I de flesta av dessa studier har forskarna dock inte lyckats upptäcka virusantigen, vilket tyder på att HHV-6 kan etablera en latent infektion i hjärnan under normala förhållanden. Sammantaget hittades HHV-6B DNA oftare i hjärnan än HHV-6A , i korrelation med dess högre prevalens, vilket tyder på att båda virusen har liknande neuroinvasiva egenskaper. Analysen av förekomsten av HHV-6A- och -6B-DNA i cerebrospinalvätskan (CSF) hos barn med akut primärinfektion tyder tvärtom på att HHV-6A-infektion oftare är begränsad till hjärnan . I vissa fall kan båda virusen samexistera i hjärnan, även om deras DNA påvisades i olika hjärnområden . Mycket lite är känt om mekanismerna för HHV-6:s inträde i CNS. HHV-6B tros kunna invadera hjärnan och etablera persisterande infektion direkt efter primärinfektion . När det gäller HHV-6A har en nyligen genomförd studie visat att den skulle kunna färdas genom luktvägen för att nå hjärnan, tack vare sin förmåga att infektera specialiserade gliaceller som finns i näshålan .

2.2. Celltropism inom den mänskliga hjärnan

Histologiska analyser tyder på att HHV-6A och -6B infekterar oligodendrocyter in vivo , särskilt vid produktiv infektion (kännetecknad av mRNA-uttryck och produktion av virusproteiner). In vitro-experiment bekräftade virusets förmåga att infektera oligodendrogliala cellinjer , liksom primära vuxna oligodendrocyter och primära oligodendrocytprekursorer, där både HHV-6A och HHV-6B kunde inducera syncytiabildning, cellcykelstopp och celldifferentiering . Genom histologisk analys fann Donati et al. HHV-6-antigen i celler som uttrycker astrocytmarkören glial fibrillary acidic protein (GFAP) i hjärnan hos patienter med epilepsi i tinningloben, vilket tyder på att HHV-6 även kan infektera astrocyter in vivo . HHV-6A-inokulering resulterade i produktiv infektion i primära fetala astrocyter och inducerade apoptos i både primära celler och astrogliomcellinjer med syncytiabildning (figur 1). Infektion av astrocyter med HHV-6B verkar däremot vara mindre effektiv, vilket leder till minskad viral DNA-belastning och färre morfologiska förändringar, vilket tyder på att de två HHV-6-virusen kan ha olika infektionsmönster i hjärnan. Det finns färre uppgifter om infektion av neuroner och mikrogliaceller, men vissa studier tyder på att båda celltyperna kan vara mottagliga för HHV-6A- och/eller HHV-6B-infektion in vitro . HHV-6A verkar kunna framkalla bildandet av syncytia i neuroblastomcellinjer (figur 1), och infekterade neuroner upptäcktes genom immunfärgning hos patienter som insjuknat i HHV-6-encefalit .

Både HHV-6A och -6B kan sedan invadera det centrala nervsystemet och etablera en ihållande infektion. HHV-6A verkar dock infektera astrocyter och neuroner mer effektivt än HHV-6B, vilket kan leda till induktion av olika CNS-patologier.

3. Bevis för proinflammatoriska effekter av HHV-6

HV-6 identifierades ursprungligen som ett immunosupprimerande virus. Primärinfektion med HHV-6B är faktiskt ofta förknippad med en minskning av antalet leukocyter , och både HHV-6A och -6B infekterar företrädesvis T-lymfocyter in vivo och in vitro, vilket minskar deras proliferation och inducerar deras apoptos . HHV-6A och -6B har dock också visat sig ha proinflammatoriska egenskaper i olika sammanhang och har föreslagits som potentiella agenter vid flera inflammatoriska sjukdomar, t.ex. hepatit , Sjögrens syndrom , reumatoid artrit , systemisk lupus erythematosus och på senare tid Hashimotos tyreoidit . Även om dessa associationer fortfarande är hypotetiska, ger omfattande in vitro-studier belägg för HHV-6A och -6B:s proinflammatoriska effekter på en mängd olika celltyper och vävnader (sammanfattas i tabell 1).

Effekterna av HHV-6A och -6B på cytokinuttrycksprofilen i olika typer av immunceller har undersökts i stor omfattning. Vissa studier har föreslagit att båda virusen kan inducera en Th2-profil i T-celler genom inhibering av IL-12-sekretion från dendritiska celler (DC) och makrofager och genom induktion av IL-10-produktion från mononukleära celler i perifert blod (PBMC) . I motsats till detta har andra rapporter visat att HHV-6-infektion uppreglerar uttrycket av proinflammatoriska cytokiner, inklusive IL-1β, TNFα och IFNα i PBMC , inducerar IL-18- och IFNγ-receptorn och minskar IL-10- och IL-14-uttrycket i T-celler , vilket leder till att T-cellerna styrs mot en Th1-fenotyp.

HV-6A visades också förvärra cytotoxiciteten och IL-15-produktionen i NK-celler , liksom TNFα- och IL-15-uttrycket i monocyter . I plasmacytoida DC har HHV-6B nyligen visat sig inducera produktion av typ III IFN, som har liknande antivirala egenskaper som typ I IFN, men som inte hade någon effekt på Th1/Th2-balansen.

Det har dessutom visat sig att studier på ex vivo-kulturer av lymfoid vävnad visar att både HHV-6A och -6B kan inducera utsöndring av kemokiner i infekterade celler. Grivel et al. odlade nyligen exciderade mänskliga tonsiller och visade att HHV-6A- och -6B-produktiv infektion kunde uppnås, vilket inducerade en uppreglering av CCL-5- och CCL-3-uttrycket . Meeuwsen et al. utförde en transkriptionell mikroarrayanalys på infekterade astrocyter och visade att HHV-6A-infektion ökade uttrycket av många proinflammatoriska cytokiner vid stimulering med TNFα, IL-1β och IFNγ, inklusive flera kemokiner (t.ex. CCL-2, CCL-5 och CXCL-2) . Dessutom fann man att HHV-6A uppreglerade produktionen av kemokiner i primära endotelceller och i en hepatomcellinje , vilket tyder på att infektionen kan främja rekrytering av leukocyter till olika målvävnader.

Tillsammans tyder dessa studier på att HHV-6A och -6B båda har olika proinflammatoriska effekter på en mängd olika celltyper. Även om de kan uppvisa antiinflammatoriska effekter på vissa celltyper kan de också öka produktionen av proinflammatoriska cytokiner hos vissa andra celltyper (tabell 1) och inducera utvecklingen av en Th1-fenotyp hos T-celler, vilket framkallar immunsvaret. Dessutom bidrar de till att skapa inflammation i infekterade vävnader genom att framkalla produktion av kemokiner från inhemska celler. Det finns en uppenbar motsägelse i de observerade effekterna av HHV-6-infektion, som omfattar både induktion av immunosuppression och främjande av inflammation. Dessa skillnader kan bero på de analyserade celltyperna eller på infektionskinetik som representerar olika stadier av infektionen och skulle kräva ytterligare studier för att förstås bättre.

4. HHV-6 och neurologiska sjukdomar

HV-6A och HHV-6B har båda direkt eller indirekt förknippats med neurologiska sjukdomar , i fall av primärinfektion hos immunkompetenta små barn, reaktivering hos i övrigt friska vuxna eller hos immunsupprimerade patienter .

4.1. Infektion i den ”immunkompetenta” befolkningen

HV-6B identifierades för länge sedan slutgiltigt som det etiologiska agenset för exanthem subitum (ES), en vanlig febril sjukdom hos spädbarn med hudutslag . Även om ES i allmänhet är godartat kan det vara förknippat med olika neurologiska komplikationer, inklusive kramper, anfall och encefalit , vilket ofta resulterar i ataxi och epilepsi . De allvarligaste formerna av encefalit i samband med ES kan till och med leda till dödlig utgång.

I immunkompetenta vuxna är det svårare att bevisa att HHV-6A eller -6B har en direkt betydelse för neurologiska sjukdomar. Viral DNA-belastning i serum och CSF samt IgM-nivåer används vanligen för att påvisa HHV-6-infektion. På grundval av dessa uppgifter har några fall av trolig HHV-6-relaterad encefalit eller meningoencefalit rapporterats hos i övrigt friska vuxna och ibland framgångsrikt behandlats med antivirala läkemedel . Studier av patienter med encefalit av okänd etiologi tyder dessutom starkt på att HHV-6 i vissa fall kan vara inblandat i sjukdomsutvecklingen .

4.2. Reaktivering hos immunsupprimerade patienter

Som för andra latenta humana herpesvirus kan immunologiska defekter utlösa HHV-6-reaktivering från latens. HHV-6A och -6B har föreslagits reaktiveras hos immunsupprimerade patienter som fått kemoterapibehandlingar eller diagnostiserats med aids. Särskilt hos mottagare av hematopoietiska stamcellstransplantat har HHV-6-DNA (främst -6B) påvisats i serum eller PBMC i omkring 50 % av fallen, vilket tyder på att virusreaktivering har ägt rum. I flera fallrapporter, där ingen annan möjlig orsak hittades, har neurologiska komplikationer hos immunsupprimerade personer tillskrivits HHV-6-reaktivering . Dess inblandning i encefalitutvecklingen stöddes i allmänhet av påvisandet av virus-DNA i CSF och mer sällan av förekomsten av virusproteiner i drabbade delar av hjärnan vid obduktion . Dessutom har flera epidemiologiska studier visat på ett samband mellan risken för att utveckla neurologiska symtom och HHV-6-reaktivering .

4.3. Samband med multipel skleros

HV-6 har länge nämnts som ett potentiellt kandidatvirus för etiologin av multipel skleros (MS). Betydelsen av denna inflammatoriska neurologiska sjukdom, som utgör den första orsaken till icke-traumatiska handikapp hos unga vuxna, har särskilt inspirerat forskningen på detta område. Ett stort antal kliniska studier har visat på ett samband mellan MS och flera parametrar som bedömer HHV-6-infektion. Till exempel är nivåerna av HHV-6-DNA i serum, som är kännetecknande för pågående infektion, betydligt högre hos MS-patienter jämfört med friska donatorer eller patienter med andra sjukdomar . HHV-6-DNA påvisades också i högre frekvens i CSF och i mononukleära celler i perifert blod hos MS-patienter . Dessutom har nivåerna av HHV-6-specifika IgG och IgM i serum och CSF rapporterats vara högre hos MS-patienter i flera studier, även om detta fenomen inte verkar vara specifikt för HHV-6. Vissa grupper har rapporterat liknande ökningar av antikroppstitrar mot andra virus, däribland Epstein-Barr-virus eller varicella-zoster-virus. Soldan et al. visade också att lymfoproliferativa svar mot HHV-6-antigener var ökade hos MS-patienter . Analysen av hjärnbiopsier och postmortala vävnader visade att HHV-6-DNA förekom oftare i hjärnan hos MS-patienter än i kontrollhjärnor, och att det också var vanligare i MS-lesioner än i normala områden i samma hjärnor. Immunohistokemiska analyser bekräftade förekomsten av virusproteiner i oligodendrocyter och astrocyter i hjärnan från MS-patienter, med en högre frekvens i demyeliniserande plack. Det mest intressanta är att virusbelastning upptäcktes oftare och att nivåerna av HHV-6-specifikt IgG ökade hos MS-patienter som drabbades av sjukdomsexacerbation, vilket tyder på ett samband mellan HHV-6-infektion och MS-återfall.

Då HHV-6A och -6B först nyligen antogs som två olika virus, skiljer många av de första studierna inte mellan de två varianterna. Baserat på ett fåtal rapporter verkar det dock som om HHV-6A hittas oftare än -6B i serum från MS-patienter . Särskilt vid aktiv infektion har Alvarez-Lafuente et al. endast funnit HHV-6A . I en studie var däremot intratekala HHV-6B IgG-nivåer rikligare än HHV-6A IgG hos MS-patienter, och endast HHV-6B-specifika IgM-nivåer hittades .

Det potentiella sambandet mellan HHV-6A- och HHV-6B-infektion och MS har ofta diskuterats och förblir kontroversiellt. Vissa studier har gett motsägelsefulla resultat , vilket ger upphov till metodologiska och tekniska frågor, särskilt när det gäller valet av kontrollgrupper och det immunologiska tillståndet hos de inkluderade patienterna, som ofta får immunosuppressiva behandlingar, vilket i sig självt kan framkalla latent herpesvirusreaktivering. Vissa studier har tagit hänsyn till dessa frågor och ger därför solida uppgifter som stöder förekomsten av ett samband mellan HHV-6-infektion och MS-patologi. Huruvida HHV-6-infektion är den etiologiska orsaken, en faktor för sjukdomsprogression eller en konsekvens av MS är dock fortfarande oklart och skulle behöva undersökas ytterligare.

5. Potentiella mekanismer för HHV-6-inducerad neuroinflammation

Och även om HHV-6A:s och HHV-6B:s potentiella roll i MS inte har klarlagts helt och hållet har båda virusen varit slutgiltigt inblandade i vissa fall av encefalit hos immunsupprimerade patienter och i neurologiska komplikationer av exanthem subitum. Flera observationer kan ge förklaringar till hur HHV-6 kan utlösa eller delta i etableringen av neuroinflammation.

5.1. Molekylär mimik

Av de mekanismer som föreslagits för virusinducerad autoimmunitet är molekylär mimik en av de mest populära. Baserat på likheten i peptidsekvens mellan virusproteiner och självproteiner har det postulerats att virusinfektioner skulle kunna aktivera korsreaktiva T-celler som kan känna igen både virus- och självantigen, vilket sedan skulle kunna utlösa en autoimmun reaktion och orsaka vävnadsskador. Flera studier tyder på att en sådan mekanism skulle kunna vara inblandad i HHV-6-inducerad neuroinflammation. I en första studie rapporterades att 15-25 % av HHV-6-specifika T-cellskloner från friska donatorer eller MS-patienter var korsreaktiva mot myelinbaserat protein (MBP), ett av de autoantigener som är inblandade i MS-patologin . MBP och U24-proteinet från HHV-6 visade sig senare ha en identisk aminosyrasekvens på 7 rester. Dessutom kände T-celler som var riktade mot en MBP-peptid också igen en HHV-6-peptid, eftersom båda peptiderna innehöll den identiska sekvensen. Intressant nog var korsreaktiva celler vanligare hos MS-patienter än hos kontroller. Dessa uppgifter bekräftades ytterligare i en nyare studie, där man fann förekomsten av korsreaktiva CD8+ cytotoxiska T-celler . Sammantaget tyder dessa studier på att HHV-6-infektion kan aktivera T-cellsresponser som samtidigt kan riktas mot myelinskidor, vilket ger ett starkt stöd för HHV-6:s potentiella roll i autoimmuna sjukdomar som påverkar CNS (figur 2(a)).

Figur 2

Potentiella mekanismer för HHV-6-inducerad neuroinflammation. (a) Baserat på likheter mellan virusproteiner och hjärnproteiner skulle HHV-6A- eller -6B-infektion i periferin kunna leda till aktivering av korsreaktiva T- och B-celler, som kan känna igen både virusantigen och hjärnantigener, och till utveckling av ett autoimmunrespons riktat mot hjärnan (molekylär mimik). Detta skulle främja infiltration av lymfocyter i CNS, där de skulle kunna ha cytotoxisk aktivitet mot inhemska celler, särskilt oligodendrocyter som uttrycker myelinantigen (1). Perifer infektion skulle också kunna öka inflammationen genom att inducera IL-17 och hämma IL-10-produktionen av T-celler genom CD46-bindning (2). (b) Infektion av astrocyter i hjärnan kan leda till frisättning av proinflammatoriska cytokiner och kemokiner som främjar infiltration av leukocyter som uttrycker motsvarande kemokinreceptor (3). Produktiv infektion av CNS-celler kan leda till produktion av den virala kemokinen U83, som också kan locka leukocyter till hjärnan (4). Slutligen kan infektion av endotelceller inducera utsöndring av kemokiner, vilket attraherar cirkulerande leukocyter och underlättar deras transmigration genom blod-hjärnbarriären (5).

5.2. Infektion av CNS-celler och skapande av en proinflammatorisk miljö

Som tidigare nämnts kan HHV-6A och HHV-6B infektera flera CNS-celltyper, både in vitro och in vivo, och utlösa proinflammatoriska reaktioner i en mängd olika infekterade celler. HHV-6A kan särskilt infektera primära astrocyter och inducera uttryck av flera proinflammatoriska gener, särskilt när cellerna har förbehandlats med proinflammatoriska cytokiner . Detta tyder på att HHV-6A skulle kunna förstärka det proinflammatoriska svaret hos astrocyter och därmed öka infiltrationen av leukocyter hos patienter som redan lider av neuroinflammatoriska sjukdomar (figur 2(b)).

Nyligen visade en studie på dendritiska celler att HHV-6B kan inducera IFNλ-1-produktion via TLR-9-signalering . Dessutom har det visat sig att TLR-9 uttrycks i humana astrocyter . Det är då troligt att HHV-6A kan förändra astrocyternas cytokinuttrycksprofil genom TLR-9-signalering.

Andra mönsterigenkänningsreceptorer, inklusive TLR-2, -3 och -4, uttrycks av mänskliga gliaceller och neuroner . Eftersom HHV-6A och -6B finns i hjärnan hos en undergrupp av människor kan de binda till dessa receptorer vid reaktivering och aktivera medfödda immunsvar, vilket främjar inflammation i CNS.

En annan konsekvens av HHV-6-infektion av CNS-celler skulle kunna vara att autoantigener avslöjas. HHV-6A visades inducera celldöd i oligodendrocyter och astrocyter antingen direkt eller indirekt, via produktion av lösliga faktorer av produktivt infekterade T-celler . Därför kan HHV-6A-produktiv infektion av CNS-celler eller närvaron av produktivt infekterade lymfocyter i hjärnan framkalla gliacellernas död och frigöra tidigare okända självantigener och därmed initiera en autoimmun reaktion riktad mot hjärnan.

5.3. Leukocytchemoattraktion via virokinexpression

HHV-6:s genom kodar för två G-proteinkopplade receptorer, U22 och U51, som liknar humana kemokinreceptorer och ett enda kemokinliknande protein, U83. U83-genen från HHV-6B kodar för en funktionellt aktiv, mycket specifik agonist av kemokinreceptorn CCR-2 , som uttrycks på monocyter och makrofager. På samma sätt kodar U83-genen från HHV-6A för ett homologt protein som med hög styrka kan binda till flera receptorer, däribland CCR-1, -4, -5 och -8 , som uttrycks av en rad olika leukocyter. U83 är en av de få gener som inte finns i arvsmassan hos humant herpesvirus 7 (HHV-7), den närmaste homologen till HHV-6A och -6B. Intressant nog har detta andra roseolovirus ännu inte förknippats med neuroinflammatoriska sjukdomar.

Därmed skulle den produktiva infektionen av residenta celler med både HHV-6A och -6B och produktionen av U83-proteinet i hjärnan sedan kunna främja leukocytinfiltrering i CNS genom kemoattraktion (figur 2(b)).

5.4. Infektion av endotelceller och rekrytering av immunceller till CNS

Flera studier har visat att HHV-6A kan infektera endotelceller som erhållits från olika organ , och att infektionen inducerar produktion av proinflammatoriska kemokiner, såsom CCL-5, CCL-2 och CXCL-8 . HHV-6A skulle då kunna infektera endotelceller i hjärnans kärl och, genom att öka CCL-5-sekretionen, potentiellt locka leukocyter till blod-hjärnbarriären. I en studie rapporterades dessutom att HHV-6-infektion i samband med levertransplantation var korrelerad med överuttryck av celladhesionmolekyler som ICAM-1 och VCAM-1 i kärlendotelet och ett ökat antal infiltrerande lymfoida celler som uttryckte deras ligander, LFA-1 och VLA-4 . HHV-6 kan därför potentiellt inducera en liknande uppreglering av uttrycket av celladhesionproteiner i endotelceller i CNS, vilket ökar blod-hjärnbarriärens permeabilitet och underlättar överföringen av autoreaktiva lymfocyter i hjärnan (figur 2 b).

5.5. CD46-engagemang

Transmembranproteinet CD46 är den enda kända inträdesreceptorn för både HHV-6A och -6B. Detta komplementreglerande protein spelar också en viktig roll i det adaptiva immunsvaret eftersom det kan modulera T-cellsvar beroende på vilken cytoplasmatisk svans som uttrycks och kan inducera CD4+ T-celler mot en Tr1-fenotyp, med hög IL-10-produktion . Man skulle då kunna anta att HHV-6A och -6B, genom att binda till sin receptor, skulle kunna modulera dess funktioner. Som stöd för denna teori visade en klinisk studie att en ökad HHV-6-virusbelastning var korrelerad med ökat CD46-uttryck hos MS-patienter, och flera förändringar i CD46-funktionerna beskrevs; den CD46-inducerade IL-10-sekretionen från T-celler minskade kraftigt, medan den CD46-beroende IL-23-produktionen från DC och IL-17-uttrycket från T-celler ökade. Detta tyder på att HHV-6 skulle kunna delta i neuroinflammation i samband med MS genom att främja inflammatoriska processer genom CD46-bindning (figur 2 a).

5.6. Interaktion med andra infektionsmedel

I fråga om MS har många olika genetiska och miljömässiga faktorer föreslagits som potentiella etiologiska agenter. Men om man betraktar dem var för sig kan ingen av dessa kandidater kopplas direkt till sjukdomsutbrottet. Därför fokuserar man nu på kombinationer av faktorer, inklusive både exogena agenter, såsom levnadsförhållanden eller virus- och bakterieinfektioner, och endogena faktorer, såsom genetiska predispositioner. Ett bra exempel på dessa potentiella kombinationer är interaktionen mellan herpesvirusinfektioner och humana endogena retrovirus (HERV) . HERV, som utgör cirka 8 % av det mänskliga genomet, har satts i samband med MS-patologi sedan fullt mogna virioner isolerades från leptomeningeala celler från en MS-patient . Dessa virus, och särskilt deras höljeproteiner, har starka inflammatoriska egenskaper. HHV-6-infektion verkar ha direkta transaktiverande egenskaper på HERV, eftersom den kan öka deras omvända transkriptasaktivitet och stimulera transkriptionen av höljets gener . HHV-6-infektion skulle då kunna öka neuroinflammationen genom att inducera HERV-proteiner och därmed koppla samman exogena infektioner med endogena faktorer.

6. Slutsats

HV-6A och HHV-6B uppvisar båda neuroinvasiva och proinflammatoriska egenskaper. Dessutom är båda virusen nära förknippade med neurologiska sjukdomar som involverar inflammatoriska processer, vilket starkt stöder hypotesen att de kan inducera neuroinflammation.

De sällsynta fallen av hjärninflammation efter primär HHV-6B-infektion, där viruset är den enda möjliga patogena orsaken till sjukdomen, ger bevis för att HHV-6B har förmågan att utlösa inflammation i hjärnan. Huruvida detta är en direkt eller indirekt konsekvens av virusinfektionen och om viruset kan framkalla sådana komplikationer ensamt eller i synergi med andra faktorer återstår att klargöra.

I andra sammanhang är det dock fortfarande svårt att i andra sammanhang föra fram solida bevis för en avgörande roll för antingen HHV-6A eller HHV-6B vid uppkomsten av neuroinflammatoriska sjukdomar. Eftersom HHV-6A verkar vara mer neurotropt och var närmare förknippat med multipel skleros, kan det ha en viktigare betydelse för neurologiska sjukdomar hos vuxna. Ytterligare undersökningar behövs dock fortfarande för att bättre förstå hur dessa två virus kan delta i neuroinflammatoriska processer. Utvecklingen av nya verktyg, såsom mer komplexa in vitro-system eller nya djurmodeller i apor och humaniserade möss, skulle kunna vara till stor hjälp för forskningen på detta område.

Acknowledgments

Arbetet stöddes av INSERM och ARSEP, och J. M. Reynaud stöddes av ett doktorandstipendium från det franska forskningsministeriet.