”Med vår mycket multidisciplinära och översättningsinriktade organisation kunde vi snabbt vända om och fokusera vår unika tekniska kapacitet på välbehövliga diagnostiska, terapeutiska och vaccinlösningar, och vi hoppas att vi kan vara en del av lösningen på många av de oräkneliga problem som den nuvarande pandemin ställer oss inför”, säger Wyss Institute Founding Director Donald Ingber, M.D, Ph.D., som också är Judah Folkman-professor i kärlbiologi vid Harvard Medical School och Boston Children’s Hospital samt professor i bioteknik vid Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS). ”Vi strävar efter att ge ett viktigt bidrag till att få denna kris under kontroll och är övertygade om att det vi åstadkommer under tvång nu kommer att bidra till att förhindra framtida epidemier.”

Mottagande av utmaningar i patientvårdens frontlinje

Många av institutets partnerinstitutioner på sjukhusen och statliga myndigheter har tagit kontakt med institutets ledning för att hjälpa till i denna snabbt eskalerande kamp mot COVID-19. Ingbers team har ett nära samarbete med medarbetare vid Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), andra sjukhus som är anslutna till Harvard och generösa företagspartner för att utveckla potentiella lösningar på den ökande bristen på nasofaryngeala svabbar och N95-ansiktsmasker. De ledande ingenjörerna Richard Novak, Ph.D., och Adama Sesay, Ph.D., samt forskningsforskaren Pawan Jolly, Ph.D., arbetar flitigt tillsammans med våra kliniska partner för att hitta en lösning så snabbt som möjligt.

Diagnostisera COVID-19 snabbare, enklare och bredare

Med tanke på den snabba spridningen av COVID-19 runt om i världen är en effektiv upptäckt av CoV2-viruset avgörande för att isolera smittade individer så tidigt som möjligt, stödja dem på alla tänkbara sätt och på så sätt förhindra ytterligare okontrollerad spridning av sjukdomen. För närvarande är de mest utförda testerna att upptäcka delar av virusets genetiska material, dess RNA, genom att amplifiera dem med en teknik som kallas ”polymeraskedjereaktion” (PCR) från nasofaryngeala svabbprover som tagits från individers näsor och halsar.

Testerna har dock allvarliga begränsningar som hindrar dem från att effektivt avgöra om människor i samhället i stort är smittade eller inte. Även om PCR-baserade tester kan påvisa virusets RNA tidigt i sjukdomsförloppet finns testkit endast tillgängliga för en bråkdel av de personer som behöver testas, och de kräver utbildad sjukvårdspersonal, specialiserad laboratorieutrustning och avsevärd tid för att utföras. Dessutom är hälso- och sjukvårdspersonal som utför tester särskilt benägna att smittas av CoV2. För att förkorta de patientspecifika och samhällsomfattande svarstiderna använder Wyss Institute-forskare olika parallella tillvägagångssätt:

  • Vid ett tillvägagångssätt arbetar ett team som leds av Wyss Core Faculty-medlemmen Peng Yin, Ph.D., och Senior Staff Scientist Thomas Schaus, M.D., Ph.D., inom institutets Molecular Robotics Initiative utvecklar ett engångstest som använder sig av en ”lateral flow device” (LFD) som liknar ett graviditetstest i hemmet – lätt att tillverka i stor skala och som kan hanteras utan särskild utrustning eller expertis. Teamet anpassar en serie bioinspirerade DNA-nanotekniska tekniker som Yins labb tidigare har utvecklat för att möjliggöra detektion av virus-RNA eller protein från enkla nasofaryngeala svabbprover med hög känslighet och noggrannhet. I den handhållna LFD-enheten skulle dessa verktyg göra det möjligt för användarna att omvandla förekomsten av virus-RNA eller protein i ett prov till en färgad linje på en enkel remsa av nitrocellulosapapper. Yin är en av ledarna för Wyss Institute’s Molecular Robotics Initiative och även professor i systembiologi vid Harvard Medical School (HMS).
  • Bättre metoder för upptäckt av viralt RNA eftersträvas också av Sherlock Biosciences Inc, ett nystartat företag inom molekylär diagnostik som grundades av Wyss Institute och Broad Institute 2019. Företaget licensierade INSPECTRTM-tekniken som utvecklats av Wyss Core Faculty-medlemmen James Collins, Ph.D., och hans grupp, inklusive den tidigare Wyss Business Development Lead William Blake, Ph.D., som anslöt sig till Sherlock Biosciences från Wyss Institute som företagets CTO. Collins är medgrundare av Sherlock Biosciences och även Termeer Professor of Medical Engineering & Sciences vid Massachusetts Institute of Technology (MIT). Enligt Rahul Dhanda, M.B.A., VD och medgrundare av Sherlock Biosciences, arbetar företaget för närvarande på olika lösningar för att diagnostisera COVID-19, varav en använder INSPECTRTM-tekniken. INSPECTRTM består av DNA-baserade sensorer som kan programmeras för att detektera CoV2 RNA med specificitet ner till en enda av dess nukleotiska byggstenar. Sensorerna är kopplade till pappersbaserade syntetiska gennätverk som producerar en bioluminescerande signal. Signalerna kan genereras vid rumstemperatur, fångas på omedelbar film och avläsas från en enkel anordning utan sofistikerad utrustning, och testet är för närvarande utformat för att fungera på samma sätt som ett vanligt graviditetstest. I likhet med den LFD-metod som utvecklats i Yins grupp kan INSPECTRTM-tekniken lätt anpassas för att möjliggöra specifik upptäckt av de olika varianterna av CoV2 som kontinuerligt uppstår och för att följa deras spridning i befolkningen.
  • I ett annat projekt som leds av Collins och leds av forskarna Peter Nguyen, Ph.D., och Nina Donghia samt den tidigare doktoranden Luis Soenksen vid Wyss-institutet, utvecklar gruppen en snabb självaktiverande COVID-19-diagnostisk ansiktsmask som bärbar diagnostik. Ansiktsmasken, som bärs av patienter eller personer i hemmet som har symtom på sjukdomen, skulle snabbt kunna signalera förekomsten av viruset utan att det behövs någon praktisk hantering, så att patienterna snabbt kan triageras för rätt medicinsk vård, samtidigt som vårdpersonal och patienter i närheten är skyddade. Tillvägagångssättet kommer att utgå från Collins teamets plattform för bärbar diagnostisk teknik som skapats inom Wyss Institute’s Living Cellular Devices Initiative och kommer att använda högkänsliga molekylära sensorer som, i kombination med syntetiska biologiska nätverk, skulle kunna möjliggöra produktion av en omedelbart synlig eller fluorescerande färgsignal i händelse av att CoV2 påträffas. Hela det cellfria molekylära maskineriet kan frystorkas och integreras med det syntetiska materialet på insidan av ansiktsmasker. Om de utsätts för de små droppar som bärarna av maskerna släpper ut under normal andning, nysningar och hosta samt fuktigheten i utandningsluften, återfuktas reaktionerna och aktiveras på så sätt att de producerar en positiv eller negativ signal inom 1 till 3 timmar.
  • En metod för att fånga upp CoV2-viruspartiklar från mänskliga prover i ett enda steg och identifiera dem inom en timme undersöks av Michael Super, doktorand, som arbetar på Don Ingbers plattform för bioinspirerad terapi &diagnostik. Forskarna utnyttjar Wyss-institutets FcMBL-teknik för att fånga upp patogener för att binda CoV2-viruspartiklar, som de hoppas kunna identifiera snabbt med hjälp av masspektrometri. FcMBL är en genetiskt modifierad variant av immunproteinet ”Mannose Binding Lectin” (MBL) som binder till molekyler på ytan av över 100 olika patogener, inklusive vissa virus. Ingbers grupp har bekräftat att FcMBL binder till ett icke-infektiöst pseudotypt CoV2-virus som uppvisar CoV2 Spike-proteinet på sin yta.
  • Ultrakänsliga tester för att upptäcka nivåerna av cytokiner – molekyler som utsöndras av vissa immunceller för att påverka andra celler – utvecklas av David Walt, Ph.D., ledare för Wyss Diagnostics Accelerator, för att hjälpa till att identifiera effektiva terapeutiska ingrepp som kan förhindra den dödliga cytokinstorm som kan utlösas av en överproduktion av immunceller. Laboratoriet håller också på att utveckla ett serologiskt test för att fastställa personer som ännu inte uppvisar några symtom, men som har utsatts för virus och har skapat ett immunsvar. Walt är också Hansjörg Wyss-professor i biologiskt inspirerad teknik vid HMS, professor i patologi vid Brigham and Women’s Hospital i Boston och institutsprofessor vid Howard Hughes Medical Institute.

Förbättrade antivirala terapier på snabbspåret

Det finns hittills inget antiviralt läkemedel som bevisligen kan minska intensiteten och varaktigheten av infektionen hos allvarligare drabbade patienter, eller som skyddar sårbara patienter från CoV2-infektion. Läkare kan endast ge stödjande vård till sina COVID-19-patienter genom att se till att de får tillräckligt med syre, hantera deras feber och allmänt stödja deras immunsystem för att ge dem tid att själva bekämpa infektionen. Forskargrupper inom den akademiska världen och industrin som arbetar i en rasande fart har vid det här laget sammanställt en lista över terapeutiska kandidater och vacciner som skulle kunna erbjuda viss hjälp. Med tanke på den höga andelen misslyckade läkemedelskandidater i kliniska prövningar krävs dock större ansträngningar för att utveckla effektiva läkemedel för en världsbefolkning som sannolikt kommer att variera i fråga om känslighet och tillgång till ny terapeutisk teknik.

Den pågående COVID-19-pandemin kräver snabba åtgärder, och det snabbaste sättet att bekämpa denna utmaning är att återanvända befintliga läkemedel som redan är FDA-godkända för andra medicinska tillämpningar som COVID-19-terapier. Även om kliniker runt om i världen försöker göra detta har tillvägagångssätten varit slumpmässiga, och det finns ett stort behov av att angripa problemet på ett systematiskt sätt.

  • Ingbers team, som tillsammans leds av Senior Staff Scientist Rachelle Prantil-Baun, Ph.D. och Senior Research Scientist Girija Goyal, Ph.D., har utvecklat en preklinisk CoV2-infektionsmodell som utnyttjar Wyss-institutets mänskliga Organ-on-a-Chip (Organ Chip) in vitro-teknik för mänsklig emulering. Teamet har utvecklat ett CoV2-pseudovirus som är säkert att använda i laboratoriet och som uttrycker det viktiga ytproteinet Spike, som förmedlar dess inträde i cellerna. De har också visat att det framgångsrikt infekterar humana Lung Chips med högt differentierade humana luftvägsepitelceller, som laget tidigare har visat kan återskapa humana lungors patofysiologi, inklusive reaktioner på infektion med influensavirus, med hög tillförlitlighet. Andra medlemmar i teamet, bland annat Richard Novak (senior staff engineer) och Charles Reilly, Ph.D. (senior staff scientist), använder algoritmer för nätverksanalys och metoder för rationell läkemedelsdesign med hjälp av molekylär dynamisk simulering för att identifiera befintliga FDA-godkända läkemedel och nya substanser som kan testas i den organchip-baserade terapeutiska COVID-19-pipeline för omprogrammering av terapeutiska läkemedel. Senior Staff Scientist Diogo Camacho, Ph.D., som arbetar inom Wyss Institute’s Predictive Biodiscovery Initiative under ledning av Jim Collins, tillämpar också nya beräkningsverktyg baserade på maskininlärning för att ta itu med denna utmaning. Teamet samarbetar nu aktivt med forskare som kan studera det infektiösa infektiösa CoV2-viruset i godkända BSL3-biosäkerhetslaboratorier, och de arbetar hårt för att snabbt identifiera befintliga FDA-godkända läkemedel och läkemedelskombinationer som kan användas som COVID-19-behandlingar eller som profylaktiska terapier för hälso- och sjukvårdspersonal eller patienter som är särskilt sårbara för denna sjukdom. Reilly, som samarbetar med Ken Carlson, Ph.D., använder också sin molekyldynamiska simuleringsmetod för att utveckla nya bredspektrumterapier för Coronavirus som är riktade mot en bevarad region i dess ytspikprotein som både skulle hjälpa infekterade patienter att överleva den nuvarande COVID-19-pandemin och göra det möjligt för oss att vara förberedda på att förebygga infektioner med besläktade Coronavirus som kan dyka upp i framtiden.
  • Collins team använder också beräkningsalgoritmer för att förutsäga kemiska strukturer som skulle kunna hämma olika aspekter av virusbiologin eller sjukdomspatologin och utvecklas till terapier. I ett samarbete med Regina Barzilay, Ph.D., professor vid MIT:s avdelning för elektroteknik och datavetenskap, utnyttjar hans team djupa neurala nätverk för att utveckla terapeutiska strategier som skulle kunna hjälpa till att behandla bakteriell lunginflammation, som kan överlagra lunginflammation orsakad av CoV2-viruset och ytterligare äventyra patienters liv. I en nyligen genomförd studie, motiverad av den rådande bristen på antibiotika, har Collins grupp framgångsrikt banat väg för en djupinlärningsmetod för antibiotikaupptäckt som ledde forskarna till att upptäcka nya molekyler med antibakteriella effekter mot olika patogena stammar.
  • Wyss Core Faculty-medlemmen George Church, Ph.D., och hans doktorand Kettner Griswold tar ännu en annan väg. Ett sätt att bekämpa CoV2-viruset är att utnyttja immunsystemets kraft. Church och Griswold utvecklar antikroppar som specifikt binder till viruset och kan möjliggöra en kraftfull immunattack mot det. Med utgångspunkt i en redan existerande ”neutraliserande antikropp” som binder Spike-proteinet i det virus som orsakade sars-epidemin 2003 hoppas de att antikroppen ska passa det närbesläktade CoV2-viruset. Ett sådant neutraliserande medel skulle kunna liknas vid behandlingar där patienter med infektionssjukdomar får ”blodplasma” (den flytande delen av blodet som innehåller blodcellerna) från personer som har återhämtat sig från infektionen, vilket innehåller neutraliserande antikroppar mot patogenen. En konstruerad antikropp skulle dock kunna tillverkas i stora mängder och levereras till COVID-19-patienter mycket snabbare och enklare än blodplasma. Church är också professor i genetik vid HMS och professor i hälsovetenskap och teknik vid Harvard och MIT.

På jakt efter det ultimata skyddet – ett vaccin

Med tanke på att det för närvarande inte finns något vaccin tillgängligt, men att flera vaccinkandidater undersöks runt om i världen, utvecklar forskare vid Wyss-institutet, under ledning av David Mooney, Ph.D., som är medlem av Wyss Core Faculty, ett material som skulle kunna göra vaccinationer mer effektiva. Mooneys grupp har tidigare utvecklat implanterbara och injicerbara cancervacciner som kan få immunsystemet att attackera och förstöra cancerceller.

  • En viktig ingrediens i vacciner är ett fragment av smittämnet, ett så kallat antigen, men immunsvaret mot många antigener är svagt. De bioaktiva materialen i Wyss’ vaccin är programmerade med molekyler som iscensätter rekrytering och stimulering av immunceller med presentation av antigenet. Detta resulterar i robusta reaktioner som i förhållande till COVID-19 i teorin kan göra det möjligt för immunsystemet att både döda viruset omedelbart hos infekterade individer, samt skapa ett minne hos infekterade och icke-infekterade individer utan behov av ytterligare förstärkningar. Tack vare materialets mycket modulära struktur kan man enkelt koppla ihop olika antigener som identifieras av forskare över hela världen och optimera svaret på varje antigen. Detta tillvägagångssätt kan ge en mycket mångsidig plattform i kampen mot framtida epidemier och många infektionssjukdomar. Mooney leder Wyss Institute’s Immuno-Materials Focus Area och är även Robert P. Pinkas Family Professor of Bioengineering vid SEAS.

Understanding how COVID-19 develops and how to control it

COVID-19 slår inte lika starkt till hos varje individ som den infekterar. Oberoende av ålder är vissa benägna att bli allvarligt sjuka, medan andra visar en häpnadsväckande motståndskraft mot sjukdomen. Att ta reda på den biologiska grunden för dessa skillnader skulle kunna leda till nya skyddsstrategier.

  • Church och Wyss Associate Faculty member Ting Wu, Ph.D., arbetar med ”The Personal Genome Project” (PGP), ett internationellt initiativ som skapar offentliga data om arvsmassa, hälsa och genetiska egenskaper som kan utnyttjas av det biomedicinska forskarsamhället för att driva på de vetenskapliga framstegen inom många områden. Wu är också professor i genetik vid HMS. Church var med och grundade initiativet 2005 och har ökat dess räckvidd med hjälp av viktiga tekniska framsteg och sitt bestämda ledarskap. De två Wyss-forskarna och deras team under ledning av Sarah Wait Zaranek, Ph.D., Curie-ordförande och PGP informatics co-director, lanserar nu ett projekt för att utnyttja PGP-plattformen genom att jämföra genom, mikrobiom, virom och immunsystem hos samtyckande individer med extrem COVID-19-mottagningsförmåga och individer som uppvisar resistens. Deras långtgående systembiologiska tillvägagångssätt kan leda till oväntade insikter om sjukdomen och avslöja viktiga hävstänger som skulle kunna justeras med befintliga läkemedel för att kontrollera infektionen, hjälpa till att prioritera individer för akut vård samt ge vägledning om vilken vårdpersonal som skulle göra sig bättre i vårdens frontlinje.
  • Förutom att bedriva olika COVID-19-fokuserade aktiviteter i sina laboratorier arbetar Wyss-institutet med den bredare forskningen, sjukhusen och folkhälsosamhället för att integrera sina insatser nationellt. Church håller till exempel på att knyta kontakter med sin tidigare postdoktorand Jay Shendure, Ph.D., professor i genomvetenskap vid University of Washington, Seattle, som leder ”Seattle influensastudien”, som ledde till COVID-19, samt med David Baker, Ph.D., direktör för institutet för proteindesign i Seattle, och Jonathan Rothberg, Ph.D., grundare av bland annat det biovetenskapliga företaget 4Bionics, för att utveckla ett enkelt men annorlunda testkit för hemmabruk.
    På nationell nivå är Walt medlem i en COVID-19-diskussion som inleddes vid National Academies nybildade ”Standing Committee on Emerging Infectious Diseases and 21st Century Health Threats”. Kommittén fokuserar nu starkt på den nuvarande coronavirus-pandemin för att hitta sätt att hjälpa den federala regeringen att konsolidera och effektivisera insatserna i hela landet, men kommer också att arbeta långsiktigt för att utveckla strategier och ge rekommendationer för framtida hälsohot.

På internationell nivå fungerar Wyss-institutet som ett kompetenscentrum inom Global Virus Network (GVN), med Ingber som ledare och övriga Wyss-fakulteter som viktiga deltagande medlemmar. GVN är utformat för att integrera övervaknings- och responsinsatser för biologiska hot, epidemier och pandemier genom att integrera insatser från ledande virusforskningsinstitutioner från hela världen. Ingber har också för närvarande ett nära samarbete med Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) och Bill & Melinda Gates Foundation, samt aktiva diskussioner med NIH:s National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) och Public Health England, när de alla försöker anpassa och samordna insatserna för att möta denna monumentala hälsoutmaning.

”Wyss-institutet och dess medarbetare använder precis den typ av heltäckande, integrerade strategi för att ta itu med denna pandemi som krävs på lokal, nationell och internationell nivå”, sade Walt.

Presskontakter

Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University
Benjamin Boettner, , +1 917-913-8051

Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University (http://wyss.harvard.edu) använder sig av naturens designprinciper för att utveckla bioinspirerade material och apparater som kommer att förändra medicinen och skapa en mer hållbar värld. Wyss-forskare utvecklar innovativa nya tekniska lösningar för hälso- och sjukvård, energi, arkitektur, robotik och tillverkning som omsätts i kommersiella produkter och behandlingar genom samarbete med kliniska forskare, företagsallianser och bildande av nystartade företag. Wyss Institute skapar transformativa tekniska genombrott genom att ägna sig åt högriskforskning och överskrider disciplinära och institutionella barriärer genom att arbeta som en allians som omfattar Harvards skolor för medicin, ingenjörsvetenskap, konstvetenskap och design samt i samarbete med Beth Israel Deaconess Medical Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital, University of Massachusetts Medical School, Spaulding Rehabilitation Hospital, Boston University, Tufts University, Charité – Universitätsmedizin Berlin, University of Zurich och Massachusetts Institute of Technology.