Och även om prognosen för GC med PM har förbättrats med hjälp av nya molekylära målinriktningar och kemoterapeutiska medel, är den terapeutiska effekten fortfarande otillfredsställande. Multidisciplinär behandling som kombinerar kirurgi och kemoterapi tros bli en hoppfull terapi eftersom metastatiska lesioner krymper avsevärt eller försvinner till synes efter kemoterapi i vissa fall. Jämfört med enbart kemoterapi har dock den terapeutiska metoden med gastrektomi och postoperativ kemoterapi inte gett någon överlevnadsfördel, vilket möjligen beror på att kemoterapin inte följs efter operationen. En ny multidisciplinär modell för konverteringsterapi, definierad som ett kirurgiskt ingrepp följt av kemoterapi vid cancer som ursprungligen betraktades som endast marginellt resektabel eller oresektabel, med målet att uppnå en R0-resektion , rapporteras vara säker och kunna förlänga överlevnaden hos GC-patienter med PM .

Den medianen för den totala överlevnaden (OS) är endast 3-6 månader för GC-patienter med PM utan någon som helst behandling . Platina eller 5-FU-baserade regimer har rekommenderats som första linjens kemoterapi för GC med PM . Trots detta är 1 års OS-frekvensen endast 16-40,7 % och median OS är så kort som 3,1-10,6 månader, vilket tyder på att effekten av enbart systemisk kemoterapi är begränsad . På senare tid verkar konverteringsbehandling som kombinerar induktionskemoterapi och en andra operation ge oss spännande resultat. År 2008 inkluderade Ishigami et al. 18 GC-patienter i stadium IV vars fjärrmetastaser var inoperabla och behandlade dem med kombinationskemoterapi av paclitaxel (PTX) och S-1 varannan vecka. Nio av de 18 patienterna hade peritoneala metastaser. Efter kemoterapi i genomsnitt 6 kurser bekräftades åtta som peritoneal dissemination-negativa under operationen, och R0-resektionsfrekvensen nådde upp till 88,9 % . Därefter behandlade Okabe et al. 41 GC-patienter med PM genom att använda kemoterapi med S-1 plus cisplatin . Efter två cykler av kemoterapi uppnådde 19 patienter (46 %) fullständigt svar på peritoneal metastasering, och 22 patienter (57,9 %) fick R0-resektion. Hos de 22 patienterna som fick R0-resektion var 3-årsöverlevnaden 58,4 %, med en medianöverlevnadstid på 43,2 månader, vilket var betydligt längre än för dem med icke-kurativ resektion (12,6 månader) eller utan kirurgi (10,3 månader) (P < 0,0001). Efter detta utvärderade många studier effekten av konverteringsbehandling hos GC-patienter PM, och de flesta av dem fann att effektiviteten av konverteringsbehandling var mycket bättre än den av enbart systematisk kemoterapi . De flesta av patienterna hade dock icke-resektibla metastatiska lesioner inklusive PM, och överlevnadsanalysen specifikt för GC med PM kunde inte utföras på grund av förväxlingsdata. Därför behövs studier med fokus på GC med PM och subgruppsanalyser specifikt för GC-patienter med PM i framtiden (tabell 1).

Tabell 1 Den kliniska tillämpningen av systematisk kemoterapi plus kirurgi för magsäckscancerpatienter med peritoneal metastasering

Faktiskt sett är både klassificeringen av GC i stadium IV och PM av GC kontroversiell, vilket ökar heterogeniteten hos olika studier. När det gäller stadium IV GC införde Kazuya et al. ett nytt klassificeringssystem, som i första hand bygger på frånvaro (kategorierna 1 och 2) eller närvaro (kategorierna 3 och 4) av makroskopisk peritoneal spridning . När det gäller PM av GC är TNM-klassificeringen från The International Union Against Cancer (UICC) det klassificeringssystem som huvudsakligen används, vilket stämmer överens med den japanska klassificeringen av gastriska karcinom nu . Nyligen utvecklade Fujimura et al. ett nytt semikvantitativt poängsystem för PM . Vi har dock inget svar på vilket klassificeringssystem som är mest användbart för att vägleda terapin och förutsäga prognosen för GC. Därför behövs det snarast ett enhetligt klassificeringssystem för PM.

Och även om resultaten av konverteringsterapi verkar spännande har vissa forskare fortfarande vissa tvivel på systematisk kemoterapi: (1) För GC-patienter med PM är mätbara lesioner som behövs i kliniska prövningar för att testa nya anti-cancermedel mycket sällsynta, så kemoterapeutiska läkemedel som specifikt riktar sig mot PM har inte utvecklats (bortsett från några få undantag ). (2) På grund av plasma-peritoneumbarriären, som förhindrar att en hög koncentration av intravenösa kemoterapeutiska medel tränger in i PM-lesioner i höga koncentrationer, är systemisk kemoterapi kanske inte det bästa valet för GC-patienter med PM. Följaktligen kommer ett annat tillvägagångssätt, intraperitoneal (IP) kemoterapi, till klinikernas kännedom.

Nyligen har forskning om IP administrering av kemoterapeutiska medel också visat uppmuntrande framsteg . IP-kemoterapi är en idealisk metod på grund av flera fördelar: (1) Läkemedel som perfunderas intraperitonealt fungerar omedelbart på både metastatiska lesioner på peritonealytan och de fria tumörcellerna i peritonealhålan; (2) jämfört med intravenös kemoterapi genererar IP-kemoterapi en högre koncentration av läkemedel i bukhålan; och (3) vissa medel absorberas inte lätt i den systemiska cirkulationen, vilket orsakar en förlängd halveringstid i bukhålan och lägre systemisk toxicitet . Intraperitoneal administrering av cisplatin (CDDP) eller mitomycin C (MMC) har visat sig förlänga överlevnaden hos GC-patienter genom att förhindra PM vid adjuvant eller neoadjuvant behandling . I vissa andra studier konstaterades dock att IP-kemoterapi med MMC eller CDDP inte gav några uppenbara terapeutiska effekter på grund av den snabba läkemedelsabsorptionen genom peritoneum . På grund av deras stora molekylvikt är absorptionen av taxaner (t.ex. paclitaxel (PTX) och docetaxel (DTX)) däremot fördröjd genom lymfsystemet efter IP-förvaltning. Farmakokinetiska undersökningar har också bekräftat en förlängd retention av DTX och PTX när de används intraperitonealt. Därför har intraperitoneal administrering av taxaner räknats som en lovande metod för att eliminera PM av GC på grund av förmågan att tränga in direkt i PM-lesioner . Hittills har många studier genomförts för att verifiera taxanernas effektivitet vid behandling av GC-patienter med PM . Yamaguchi et al. rekryterade 35 GC-patienter med PM och behandlade dem med PTX systematiskt och PTX plus S-1 intraperitonealt. Som ett resultat av detta var den totala svarsfrekvensen hos de sju patienterna med mållesioner 71 % och den ettåriga OS-frekvensen 77,1 % (95 % konfidensintervall (KI), 60,5-88,1). Malign ascites minskade eller försvann hos 15 av 22 (68 %) patienter. Detta visade att intraperitoneal S-1 med PTX var effektivt hos patienter med GC som har makroskopiska peritonealmetastaser.

I själva verket har kliniker också tvister om effektiviteten av IP PTX på den primära lesionen. Därför postuleras kombinations systemisk kemoterapi för att öka effektiviteten av IP PTX regionalt samt för att kontrollera spridningen av systemisk cancer. Studier bekräftade att kombinationsmodaliteter med systemisk kemoterapi och IP-kemoterapi var effektiva och säkra för GC-patienter med PM . Capecitabin och S-1 är oralt tillgängliga fluoropyrimidiner. Både capecitabin och S-1 visade sig vara väl tolererade och lika aktiva hos patienter med avancerad GC i kombination med oxaliplatin. Eftersom S-1 inte är allmänt tillgängligt globalt är kombinationen av platinabaserad kemoterapi och capecitabin fortfarande den vanligaste behandlingsmodaliteten för patienter med avancerad GC. Chan et al. utvärderade effekten och genomförbarheten av att kombinera veckovis IP PTX med capecitabin och oxaliplatin (XELOX) vid behandling av GC-patienter med PM. Resultatet blev att peritonealcytologin hos 11 patienter (64,7 %) blev negativ, median OS var 18,8 månader och 1-årsöverlevnaden var 72,2 %, vilket visade att IP PTX och XELOX var effektiva regimer i GC med PM.

Och även om högdosintensiv terapi till bukhålan kan uppnås med IP-kemoterapi, är djuppenetrationen av läkemedlet i peritonealytan begränsad. Det sägs att hypertermisk intraperitoneal kemoperfusion (HIPEC) kan förändra cancercellernas membranpermeabilitet för att öka upptaget av anti-cancermedel och öka penetrationsavståndet för kemoterapeutiska medel med upp till 2 mm . Dessutom har kombinationen av kemoterapeutiska medel (t.ex. CDDP och mitomycin C) och hypertermisk behandling visat synergistisk cytotoxicitet mot tumörceller. Ni et al. testade effektiviteten av en kombination av lokalregional kemoterapi (HIPEC) och systemisk kemoterapi (intravenöst docetaxel) och fann att behandlingsprotokollet var användbart och genomförbart och gav tillfredsställande kliniska resultat (fullständigt svar eller partiellt svar hos 73,2 % av patienterna). Under tidigare år stödde studier från asiatiska länder som Kina och Japan användningen av HIPEC och cytoreduktion för GC-patienter med PM . Med tanke på skillnader i genetisk risk, tumörbiologi, epidemiologi, behandling och screening av GC i västerländska och asiatiska populationer utvärderade Badgwell et al. effekten av HIPEC med cisplatin 200 mg och mitomycin C 30 mg hos GC-patienter med PM. Som ett resultat fann de att HIPEC tolererades väl, med kort sjukhusvistelse och låg komplikationsincidens. Vidare rapporterade de en median OS på 30,2 månader hos patienter med GC-metastaser begränsade till bukhålan som fick multidisciplinära behandlingsmodaliteter inklusive HIPEC. Laparoskopisk kirurgi är mycket vanlig på grund av dess minimala invasion nu. Teoretiskt sett är penetrationsavståndet för cancerbekämpningsmedel från peritonealytan betydligt kortare vid öppen HIPEC som utförs genom laparotomi än vid laparoskopisk HIPEC (LHIPEC) eftersom det intraperitoneala trycket är betydligt lägre vid öppen HIPEC än vid sluten HIPEC. Därför anses LHIPEC vara mycket effektivare än öppen HIPEC. Och resultatet bekräftades av studien av Yonemura et al. som utförde LHIPEC på 53 GC-patienter med PM och fann att LHIPEC är en effektiv åtgärd för att minska Peritoneal Cancer Index (PCI) före cytoreduktiv kirurgi. Kitayama et al. ansåg dock att HIPEC hade en risk för peritoneal adhesion, vilket allvarligt kan försämra effektiviteten av den fortsatta IP-kemoterapin, och därför rekommenderade de inte användning av HIPEC (tabell 2).

Tabell 2 Den kliniska tillämpningen av kombinationen av IP-kemoterapi och systematisk kemoterapi för magsäckscancerpatienter med peritoneal metastasering

Generellt sett är effekten och säkerheten hos kemoterapeutika nära förknippade med dosen. Därför bör den optimala dosen testas för medel som används vid IP-kemoterapi. Vid fastställandet av den rekommenderade dosen (RD) av IP-docetaxel provade Cho et al. IP-docetaxel på tre olika dosnivåer (100, 80 eller 60 mg/m2). Som ett resultat fann de att RD av intraperitonealt docetaxel (100 mg/m2) var effektivt med hanterbara toxiciteter vid behandling av GC-patienter med PM. Med en medianuppföljningstid på 20,8 månader hos de överlevande patienterna var den progressionsfria överlevnaden (PFS) vid 6 månader upp till 69,0 % (95 % KI 53,7-84,3), vilket översteg den förutbestämda procentsats som krävdes för att uppfylla studiens primära resultat. Buksmärta var den vanligaste grad 3/4 icke-hematologiska toxiciteten av IP-kemoterapi. Och forskarna ansåg att den frekventa grad 3/4 buksmärtan berodde på tarmirritation orsakad av IP-kemoterapi . Den var dock behandlingsbar genom dosreduktion och behandling med analgetika hos majoriteten av patienterna, och ingen av dem avbröt behandlingen på grund av magont .

Gastrektomi var en viktig del av omställningsbehandlingen. Viktiga aspekter, såsom tidpunkt och metod för operationen samt indikationerna, återstår dock att klargöra . Generellt sett föreslogs gastrektomi för patienter som skulle tolerera operation, om en uppenbar effekt av kombinationskemoterapi påvisades. Indikationerna för gastrektomi var att det inte fanns någon icke-resektabel metastas som observerades efter en bildundersökning, att peritonealmetastaserna uppenbarligen krympte eller försvann och att peritonealcytologin var negativ. Vanligtvis kontrollerades svaret på PM genom andrahands laparoskopi, vars tidpunkt bestämdes enligt effekten av kemoterapi och graden av PM före kemoterapi .

.