Diskussion

Våra resultat bekräftar en förbättrad prognos för barn med förvärvad aplastisk anemi som behandlas antingen med immunosuppression eller benmärgstransplantation. De viktigaste förändringarna i behandlingen under studieperioden har varit att man har övergivit androgener, infört cyklosporin A i immunosuppressiva regimer och förbättrat konditionering och GVHD-profylax vid benmärgstransplantation. Andra faktorer som kan ha bidragit till förbättrad överlevnad är tillgången till blodprodukter av högre kvalitet (särskilt leukocytdepleterade), utveckling av antimikrobiell behandling och profylax, förbättringar av luftfiltrering för att skapa en skyddande miljö för benmärgstransplantation och användning av tillväxtfaktorer under både immunosuppressiv behandling och benmärgstransplantation.3911

Allogen benmärgstransplantation från en matchad syskondonator har etablerats som en överlägsen behandling jämfört med immunosuppressiva behandlingsregimer som inte innehåller ciklosporin A11-13 för unga patienter med svår AA. De flesta av de senaste uppgifterna som tyder på en ökad överlevnad efter benmärgstransplantation från matchade syskon som givare avser behandling av vuxna. Den förbättrade överlevnaden efter benmärgstransplantation av benmärg från matchade syskon med donator för AA har tillskrivits minskad dödlighet under de första tre månaderna efter transplantationen, vilket har uppnåtts genom framsteg inom stödjande vård och profylax mot GVHD, inklusive ciklosporin A14 . I vår studie var det bättre utfallet för benmärgstransplantation med matchad syskondonator i grupp B ett resultat av en minskning av infektiva dödsfall.

Resultatet för benmärgstransplantation efter misslyckad immunosuppressiv behandling tycktes vara mycket bättre i grupp B – patienter i grupp A som inte svarade eller fick återfall efter immunosuppressiv behandling hade en dyster prognos, även om en matchad donator fanns tillgänglig, medan en lyckad benmärgstransplantation var möjlig hos fem av sex patienter i grupp B. Risken för att transplantatet misslyckas, som låg bakom de tre dödsfallen i samband med transplantation av benmärg från matchad obesläktad donator i grupp A, har minskat genom intensivare förberedande regimer och bättre immunosuppression,3 och det förbättrade resultatet för transplantation av benmärg från matchad obesläktad donator, som också dokumenterats av andra,10 är uppmuntrande när det gäller behandling av barn som misslyckas med immunosuppressiv behandling.

Svaret på immunsuppressiv behandling med enbart antilymfocytglobulin var likartat under båda tidsperioderna, men tillägget av ciklosporin A hos patienter från grupp B var förknippat med ett bättre svar och en bättre total överlevnad. Detta var dock inte en randomiserad studie och andra förändringar kan ha gett denna fördel. Resultatet för alla patienter som fick immunosuppressiv behandling i grupp B (inklusive 11 av 25 som inte fick ciklosporin A) närmade sig resultatet för patienter som fick benmärgstransplantation (86 %v 93 % aktuariell överlevnad efter åtta år). Tidigare rapporter har visat att cyklosporin A ger en 20-40 % ökning av svarsfrekvensen jämfört med enbart antilymfocytglobulin eller i kombination med androgener,7 och en nyligen genomförd multicenterstudie av immunsuppressiv behandling med kombinerat antithymocytglobulin/cyklosporin A15 visade på liknande svarsfrekvenser som denna studie (88 % hos barn med måttlig och svår AA). I den sistnämnda studien erhölls ingen fördel av en andra behandling med ATG, även om denna gavs tidigt, inom en månad efter den första behandlingen. Den optimala schemaläggningen av antilymfocytglobulin/antithymocytglobulin och ciklosporin A är fortfarande kontroversiell. Variationer i de rapporterade regimerna, liksom skillnader i de svarskriterier som använts, gör direkta jämförelser med resultatet av andra studier svåra. I en retrospektiv, 12-årig granskning av 27 AA-patienter fann Lawlor och medarbetare8 liknande aktuariell överlevnad för patienter som fick benmärgstransplantation och antithymocytglobulin/cyklosporin A, vilket ledde till ett förslag om att immunosuppressiv behandling bör övervägas som inledande behandling för alla patienter, oavsett om det finns tillgång till en matchad syskondonator eller inte. Mortaliteten och toxiciteten från benmärgstransplantationen i deras studie var hög, möjligen på grund av skillnader i profylax mot GVHD och användning av HLA-identiska föräldradonatorer i två fall; dessutom var de barn som fick benmärgstransplantation betydligt äldre än de som fick immunosuppressiv behandling, och det är för tidigt att rekommendera att benmärgstransplantation med matchad syskondonator ersätts av immunosuppressiv behandling för allvarligt drabbade barn.

Men även om förbättrad immunosuppressiv behandling med antilymfocytglobulin och ciklosporin A kan ha minskat den överlevnadsfördel som matchade syskons donatorbenmärgstransplantation ger, kvarstår flera viktiga nackdelar med immunosuppressiv behandling. Den hematologiska återhämtningen vid immunosuppressiv behandling är långsammare och/eller mindre fullständig än vid benmärgstransplantation av benmärg från matchade syskon, vilket leder till en längre riskperiod för blödningar, infektioner och ökad exponering för blodprodukter. I vår studie inträffade återfall hos ungefär en fjärdedel av patienterna, vilket liknar andra rapporter, även om en stor andel svarade på ytterligare immunosuppressiv behandling, särskilt när ciklosporin A används16 . Sena återfall är vanliga och understryker behovet av adekvata uppföljningsperioder när man jämför behandlingsresultat.

Efter framgångsrik immunosuppressiv behandling hos vuxna finns det en betydande risk för att utveckla andra tumörer och klonala hematologiska sjukdomar, inklusive myelodysplasi, akut myeloisk leukemi och paroxysmal nattlig hemoglobinuri.16-18 Inga sekundära hematologiska sjukdomar har identifierats hos våra patienter som följs kliniskt med regelbundna blodräkningar och undersökning av blodfilmen, även om mer omfattande bedömningar för närvarande pågår. Även om det finns få data för barn från andra studier verkar klonstörningar och/eller myelodysplasi vara mindre vanliga efter immunosuppressiv behandling, men en hög incidens rapporterades bland barn i Japan som fick immunosuppressiv behandling inklusive ciklosporin A i kombination med tillväxtfaktorer.19 I motsats till immunosuppressiv behandling är det långsiktiga utfallet efter benmärgstransplantation för AA utmärkt,1820 den hematologiska rekonstitutionen är vanligen snabb och hållbar, med ett tidigare återupptagande av en normal livskvalitet. Risken för andra maligniteter efter benmärgstransplantation är till stor del ett resultat av användningen av bestrålning, som kan undvikas för barn som får benmärgstransplantation från matchade syskon med donator.13

Den förbättrade överlevnaden för barn med AA är därför multifaktoriell. Våra resultat bekräftar att när en kompatibel donator finns tillgänglig är matchad benmärgstransplantation av syskon med donator mycket effektiv och förblir den bästa behandlingen för allvarlig AA hos barn, och att resultaten av immunosuppressiv behandling har förbättrats avsevärt, vilket ger ett gott resultat för de flesta barn som behandlas. Transplantation av benmärg från en matchad obesläktad donator verkar vara motiverad när immunosuppressionen har misslyckats, men är förknippad med en högre risk och sämre resultat. Resultaten av prospektiva multicenterstudier med adekvat uppföljning inväntas för att fastställa tillväxtfaktorernas oberoende inflytande på prognosen för AA, och om primär immunosuppressiv behandling inklusive ciklosporin A är lika säker och effektiv som en benmärgstransplantation med matchade syskon som givare.