Identifieringen av en cellulär väg som är involverad i ett sällsynt syndrom som leder till för tidigt åldrande tyder på en strategi för att behandla sjukdomen och ger en inblick i den normala åldrandeprocessen.


Beandri, en ung flicka som bor i Sydafrika, har deltagit i många kliniska prövningar av progeria. Credit: Progeria Research Foundation

Åldrande är en stor riskfaktor för de flesta typer av cancer. Det är dock fortfarande oklart exakt hur åldrande bidrar till cancerutveckling, särskilt eftersom det är svårt att studera åldrandeprocessen hos människor. För att undersöka de processer som driver människans åldrande har Nard Kubben, en postdoktoral stipendiat i laboratoriet av CCR-chefen Tom Misteli, Ph.D., fokuserat sin uppmärksamhet på ett ytterst sällsynt syndrom som leder till för tidigt åldrande, den genetiska sjukdomen Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS).

HGPS orsakar många tecken på för tidigt åldrande, bland annat stela leder, håravfall och ålderstigen hud, och patienterna dör vanligen i hjärtinfarkt eller stroke vid ung ålder. Överraskande nog verkar patienter med HGPS vara skyddade från cancer, och Mistelis labb och andra undersöker varför.

Det har varit känt i mer än ett decennium att HGPS orsakas av en mutation i genen för lamin A, ett strukturellt protein i cellkärnan. Genmutationen gör att cellerna producerar en dysfunktionell form av lamin A som forskarna har gett namnet progerin. Detta protein stör ett antal cellfunktioner och äventyrar kärnans integritet och det genetiska materialet som den innehåller, men forskarna visste inte hur det orsakade en sådan cellulär förödelse.

Kubben och Misteli använde en bildbaserad screeningmetod för att identifiera gener vars hämning återställde cellernas normala funktion trots förekomsten av progerin. Som de rapporterar i Cell ledde deras experiment dem till en signalväg som kontrollerar den livslängdsfrämjande faktorn NRF2, som normalt försvarar cellerna mot de skadliga effekterna av fria radikaler. Forskarna fann bevis för att progerin fångar NRF2-proteinet och hindrar det från att få tillgång till och aktivera de antioxidantgener som behövs för cellens svar på fria radikaler. Följaktligen kvarstår fria radikaler och orsakar olika former av skador som ligger till grund för de defekter som ses i cellerna hos patienter med HGPS.

Mistelis team upptäckte att de kunde lindra dessa problem genom att behandla progerinproducerande celler med kemiska aktivatorer av NRF2, inklusive det FDA-godkända läkemedlet Oltipraz. Reaktivering av NRF2 reverserade progerinframkallade defekter i olika celltyper som forskarna testade, inklusive stamceller från HGPS-patienter i en djurmodell.

Fyndet tyder på att ett återställande av NRF2-funktionen skulle kunna förhindra för tidigt åldrande hos barn med HGPS och skulle kunna revolutionera behandlingen av denna sällsynta sjukdom. Eftersom små mängder progerin också produceras hos friska individer och det störande proteinet tenderar att ackumuleras när människor blir äldre, för upptäckten också forskarna närmare en förståelse av den normala åldrandeprocessen på molekylär nivå och utveckling av terapeutiska strategier för att bromsa dess effekter. Framför allt pekar forskningen också på ett samband mellan antioxidantvägen och åldrandets effekter på tumörutveckling, eftersom förändringar i NRF2-vägen har varit inblandade i flera typer av cancer.

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

PDF of Article