EXEMESTANE 25 mg överdragna tabletter

Farmakoterapeutisk grupp: steroidal aromatashämmare; anti-neoplastiskt medel,

ATC: L02BG06

Aktionsmekanism

Exemestan är en irreversibel, steroidal aromatashämmare, strukturellt besläktad med det naturliga substratet androstenedion. Hos postmenopausala kvinnor produceras östrogener främst från omvandlingen av androgener till östrogener genom aromatasenzymet i perifera vävnader. Östrogenbrist genom aromatashämning är en effektiv och selektiv behandling av hormonberoende bröstcancer hos postmenopausala kvinnor. Hos postmenopausala kvinnor sänkte Exemestan p.o. signifikant serum-östrogenkoncentrationerna med början från en dos på 5 mg och nådde maximal suppression (>90 %) med en dos på 10-25 mg. Hos postmenopausala bröstcancerpatienter som behandlades med 25 mg daglig dos reducerades helkroppsaromatiseringen med 98 %.

Exemestan har ingen progestogen eller östrogen aktivitet. En svag androgen aktivitet, som troligen beror på 17-hydroderivatet, har observerats främst vid höga doser. I försök med multipla dagliga doser hade Exemestan inga påvisbara effekter på binjurebiosyntesen av kortisol eller aldosteron, mätt före eller efter ACTH-provokation, vilket visar på dess selektivitet med avseende på de andra enzymer som är involverade i den steroidogena vägen.

Glukokortikoid- eller mineralokortikoidersättningar behövs därför inte. En icke-dosberoende liten ökning av LH- och FSH-nivåerna i serum har observerats även vid låga doser: denna effekt är dock förväntad för den farmakologiska klassen och är troligen ett resultat av återkoppling på hypofysenivå på grund av minskningen av östrogennivåerna som stimulerar hypofysens sekretion av gonadotropiner även hos postmenopausala kvinnor.

Klinisk effekt och säkerhet

Adjuvant behandling av tidig bröstcancer

I en multicenter, randomiserad, dubbelblind studie (IES) som genomfördes på 4724 postmenopausala patienter med östrogenreceptorpositiv eller okänd primär bröstcancer, patienter som hade förblivit sjukdomsfria efter att ha fått adjuvant tamoxifenbehandling i 2 till 3 år randomiserades till att få 3 till 2 års exemestan (25 mg/dag) eller tamoxifen (20 eller 30 mg/dag) för att fullfölja totalt 5 års hormonell behandling.

IES 52 månaders medianuppföljning

Efter en medianbehandlingstid på cirka 30 månader och en medianuppföljning på cirka 52 månader visade resultaten att sekventiell behandling med Exemestan efter 2 till 3 års adjuvant tamoxifenbehandling var förknippad med en kliniskt och statistiskt signifikant förbättring av sjukdomsfri överlevnad (DFS) jämfört med fortsatt tamoxifenbehandling. Analysen visade att under den observerade studieperioden minskade Exemestan risken för återfall i bröstcancer med 24 % jämfört med tamoxifen (hazardkvot 0,76; p = 0,00015). Den gynnsamma effekten av exemestan jämfört med tamoxifen med avseende på DFS var uppenbar oberoende av nodal status eller tidigare kemoterapi.

Exemestan minskade också signifikant risken för kontralateral bröstcancer (hazardkvot 0,57, p = 0,04158).

I hela studiepopulationen observerades en tendens till förbättrad total överlevnad för exemestan (222 dödsfall) jämfört med tamoxifen (262 dödsfall) med en hazardkvot 0,85 (log-rank-test: p = 0,07362), vilket motsvarar en 15-procentig minskning av risken för dödsfall till förmån för exemestan. En statistiskt signifikant 23 % minskning av risken att dö (hazardkvot för total överlevnad 0,77; Wald chi square-test: p = 0,0069) observerades för exemestan jämfört med tamoxifen när man justerade för de förspecificerade prognostiska faktorerna (dvs, ER-status, nodal status, tidigare kemoterapi, användning av HRT och användning av bisfosfonater).

52 månaders huvudsakliga effektresultat hos alla patienter (intention to treat population) och östrogenreceptorpositiva patienter

* Log-rank-test; ER+-patienter = östrogenreceptorpositiva patienter;

a Sjukdomsfri överlevnad definieras som den första förekomsten av lokalt eller avlägset återfall, kontralateral bröstcancer eller död av någon orsak;

b Bröstcancerfri överlevnad definieras som den första förekomsten av lokalt eller avlägset återfall, kontralateral bröstcancer eller dödsfall i bröstcancer;

c Överlevnad utan avlägset återfall definieras som den första förekomsten av avlägset återfall eller dödsfall i bröstcancer;

d Övergripande överlevnad definieras som förekomst av dödsfall av någon orsak.

I den ytterligare analysen för undergruppen av patienter med östrogenreceptorpositiv eller okänd status var det ojusterade riskförhållandet för total överlevnad 0,83 (log-rank-test: p = 0,04250), vilket motsvarar en kliniskt och statistiskt signifikant minskning av risken att dö med 17 %.

Resultaten från IES:s understudie om ben visade att kvinnor som behandlades med exemestan efter 2-3 års behandling med tamoxifen upplevde en måttlig minskning av benmineraltätheten. I den övergripande studien var incidensen av frakturer som uppstod vid behandling och som utvärderades under den 30 månader långa behandlingsperioden högre hos patienter som behandlades med Exemestan jämfört med tamoxifen (4,5 % och 3,3 % motsvarande, p = 0,038).

Resultaten från IES endometrial substudie visar att det efter 2 års behandling fanns en median 33 % minskning av endometrialtjockleken hos de Exemestanbehandlade patienterna jämfört med ingen anmärkningsvärd variation hos de tamoxifenbehandlade patienterna. Endometrial förtjockning, som rapporterades i början av studiens behandling, återgick till normal nivå (<5 mm) för 54 % av de patienter som behandlades med Exemestan.

IES 87 månaders medianuppföljning

Efter en medianbehandlingstid på cirka 30 månader och en medianuppföljning på cirka 87 månader visade resultaten att sekventiell behandling med exemestan efter 2 till 3 års adjuvant tamoxifenbehandling var förknippad med en kliniskt och statistiskt signifikant förbättring av DFS jämfört med fortsatt tamoxifenbehandling. Resultaten visade att under den observerade studieperioden minskade exemestan signifikant risken för återfall i bröstcancer med 16 % jämfört med tamoxifen (hazardkvot 0,84; p = 0,002).

Totalt sett var den gynnsamma effekten av exemestan jämfört med tamoxifen med avseende på DFS uppenbar oavsett nodal status eller tidigare kemoterapi eller hormonell behandling. Den statistiska signifikansen bibehölls inte i några undergrupper med små urvalsstorlekar. Dessa visade en trend till förmån för exemestan hos patienter med fler än 9 positiva noder eller tidigare kemoterapi CMF. Hos patienter med okänd nodstatus, tidigare kemoterapi annan, samt okänd/missad status för tidigare hormonbehandling observerades en icke statistiskt signifikant trend till förmån för tamoxifen.

Därutöver förlängde exemestan också signifikant den bröstcancerfria överlevnaden (hazardkvot 0.82, p = 0,00263) och distansrecidivfri överlevnad (hazardkvot 0,85, p = 0,02425).

Exemestan minskade också risken för kontralateral bröstcancer, även om effekten inte längre var statistiskt signifikant under denna observerade studieperiod (hazardkvot 0,74, p = 0,12983). I hela studiepopulationen observerades en trend för förbättrad total överlevnad för exemestan (373 dödsfall) jämfört med tamoxifen (420 dödsfall) med en hazardkvot 0,89 (log rank test: p = 0,08972), vilket motsvarar en 11 % minskning av risken för dödsfall till förmån för exemestan. Vid justering för de förspecificerade prognostiska faktorerna (dvs, ER-status, nodal status, tidigare kemoterapi, användning av HRT och användning av bisfosfonater), observerades en statistiskt signifikant 18 % minskning av risken att dö (hazardkvot för total överlevnad 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) för exemestan jämfört med tamoxifen i hela studiepopulationen.

I den ytterligare analysen för undergruppen av patienter med östrogenreceptorpositiv eller okänd status var det ojusterade riskförhållandet för total överlevnad 0,86 (log-rank-test: p = 0,04262), vilket motsvarar en kliniskt och statistiskt signifikant minskning av risken att dö med 14 %.

Resultaten från en delstudie om ben visar att behandling med exemestan i 2 till 3 år efter 3 till 2 års tamoxifenbehandling ökade benförlusten under behandlingen (genomsnittlig % förändring från baslinjen för BMD vid 36 månader: -3,37 , -2,96 för exemestan och -1,29 , -2,02 , för tamoxifen). I slutet av den 24 månader långa perioden efter behandlingen fanns det dock minimala skillnader i förändringen av BMD från baslinjen för båda behandlingsgrupperna, där tamoxifenarmen hade något större slutliga minskningar av BMD på alla ställen (genomsnittlig % förändring från baslinjen för BMD vid 24 månader efter behandlingen -2,17 , -3,06 för exemestan och – 3,44 , -4,15 för tamoxifen).

Det totala antalet frakturer som rapporterades vid behandling och under uppföljning var signifikant högre i exemestangruppen än i tamoxifengruppen (169 jämfört med 122 ; p = 0,004), men ingen skillnad noterades i antalet frakturer som rapporterades som osteoporotiska.

IES 119 månaders slutlig uppföljning

Efter en medianbehandlingstid på cirka 30 månader och en medianuppföljning på cirka 119 månader visade resultaten att sekventiell behandling med exemestan efter 2 till 3 års adjuvant tamoxifenbehandling var förknippad med en kliniskt och statistiskt signifikant förbättring av DFS jämfört med fortsatt tamoxifenbehandling. Analysen visade att exemestan under den observerade studieperioden minskade risken för återfall i bröstcancer med 14 % jämfört med tamoxifen (hazardkvot 0,86, p = 0,00393). Den gynnsamma effekten av exemestan jämfört med tamoxifen med avseende på DFS var uppenbar oavsett nodal status eller tidigare kemoterapi.

Exemestan förlängde också signifikant den bröstcancerfria överlevnaden (hazardkvot 0,83, p<0,00152) och överlevnaden utan fjärrrecidiv (hazardkvot 0,86, p = 0,02213). Exemestan minskade också risken för kontralateral bröstcancer; effekten var dock inte längre statistiskt signifikant (hazardkvot 0,75, p = 0,10707).

I hela studiepopulationen var den totala överlevnaden inte statistiskt annorlunda mellan de två grupperna med 467 dödsfall (19,9 %) som inträffade i exemestangruppen och 510 dödsfall (21,5 %) i tamoxifengruppen (hazardkvot 0,91, p = 0,15737, inte justerad för multipel testning). För undergruppen av patienter med östrogenreceptorpositiv eller okänd status var det ojusterade riskförhållandet för total överlevnad 0,89 (log-rank-test: p = 0,07881) i exemestangruppen jämfört med tamoxifengruppen.

I hela studiepopulationen observerades en statistiskt signifikant minskning av risken att dö med 14 % (hazardkvot för OS 0,86; Wald chi square-test: p = 0,0257) för exemestan jämfört med tamoxifen när man justerade för de förspecificerade prognostiska faktorerna (dvs, ER-status, nodal status, tidigare kemoterapi, användning av HRT och användning av bisfosfonater).

En lägre incidens av andra andra sekundära (icke-bröstcancer) primära cancerformer observerades hos exemestanbehandlade patienter jämfört med enbart tamoxifenbehandlade patienter (9,9 % jämfört med 12,4 %).

I huvudstudien, som hade en medianuppföljning hos alla deltagare på 119 månader (0 – 163.94) och medianlängd av exemestanbehandling på 30 månader (0 – 40,41), rapporterades förekomsten av benfrakturer hos 169 (7,3 %) patienter i exemestangruppen jämfört med 122 (5.2 %) patienter i tamoxifen-gruppen (p=0,004).

Behandling av avancerad bröstcancer

I en randomiserad peer-reviewad kontrollerad klinisk prövning har exemestan i en daglig dos på 25 mg visat statistiskt signifikant förlängning av överlevnad, Time to Progression (TTP), Time to Treatment Failure (TTF) jämfört med en hormonell standardbehandling med megestrolacetat hos postmenopausala patienter med avancerad bröstcancer som hade progredierat efter eller under behandling med tamoxifen, antingen som adjuvant behandling eller som förstahandsbehandling vid avancerad sjukdom.