Två läkemedelsföretag har utmanat att uppnå ett funktionellt botemedel mot kronisk hepatit B, som kräver livslång behandling, men endast ett av dem har gjort betydande framsteg. En funktionell bot avser en situation där ett virus finns kvar i kroppen men kontrolleras av immunsystemet utan medicinering.

Assembly Biosciences, som utvecklat vebicorvir, den första kärninhibitorn i hepatit B-viruset (HBV), försökte avbryta behandlingen i en prövning, men misslyckades med att upprätthålla det virologiska svaret.

Däremot meddelade GSK att man tagit ett steg närmare ett ”funktionellt botemedel” mot hepatit B, eftersom dess antisense oligonukleotid (ASO)-kandidat GSK3228836 avlägsnade hepatit B-ytanantigenet (HBsAg) och dess DNA genom en fyraveckorsbehandling i en studie.

Assembly Biosciences sade på torsdagen att dess fas 2-förlängningsstudie av vebicorvir inte uppnådde sitt mål.

I de tidigare försöken visade vebicorvir i kombination med en nukleotidanalog omvänd transkriptashämmare (NrtI) på en framgångsrik, djupare viral suppression. Därför testade företaget om patienter som hade fått minst 12-18 månader av vebicorvir plus NrtI fortfarande hade ett uthålligt virologiskt svar (SVR) även efter att ha avbrutit behandlingen.

Assembly Biosciences satte som mål att SVR skulle nå 15 procent vid vecka 24. Vid vecka 16 har dock 39 av 41 patienter fått återfall.

Av de 23 patienter som var HBeAg-negativa har 22 fått återfall, vilket leder SVR till endast 4 procent. Sexton av dem fick återfall under den fjärde veckan efter det att behandlingen avbrutits. Bland de 18 HBeAg-positiva patienterna fick 17 återfall under den fjärde veckan efter att ha avbrutit behandlingen, med SVR på 6 procent.

”Som vi tidigare hade angett anser vi att en SVR24-frekvens på minst 15 procent skulle ha inneburit ett betydelsefullt första framsteg inom HBV-finitbehandlingen, men de preliminära resultaten har visat att vi inte kommer att nå upp till det målet”. VD och koncernchef för Assembly Biosciences John McHutchison sade. ”Även om vi bara har börjat analysera data och detta inte är det resultat vi hoppades på, är vi fast övertygade om att det var rätt experiment att genomföra, och lärdomarna kommer att informera fältet och våra pågående utvecklingsprogram.”

Företaget förbereder en fas 3-studie på vebicorvir tillsammans med BeiGene i Kina, som har en tredjedel av alla kroniska HBV-patienter i världen. Företaget planerar att utvärdera vebicorvirs ytterligare effekt hos patienter som finner konventionell NrtI-behandling otillräcklig.

Assembly Biosciences har också andra och tredje generationens kärnhämmarkandidater ABI-H2158 och ABI-H3733. Med tanke på misslyckandet med vebicorvirs prövning är det dock oklart om företaget skulle kunna klara av att utveckla andra och tredje generationens kärnhämmare, som har samma mekanism som vebicorvir.

Assembly Biosciences sade att man planerade att påbörja trippelkombinations-, fas-3-försök som kombinerar vebicorvir med NrtI och ett RNAi-terapeutikum från Arbutus under första halvåret nästa år.

I motsats till Assembly Biosciences sade GSK att RNAi-terapeutikumkandidaten GSK3228836 visade sin potential att bli ett funktionellt botemedel.

I slutet av augusti meddelade GSK resultaten av fas-2a-studien av läkemedelskandidaten vid Digital International Liver Congress som anordnades av European Association for the Study of the Liver.

Företaget sade att fyraveckorsbehandlingen med GSK3228836 visade en överlägsen effekt när det gäller att minska HBsAg och DNA, jämfört med placebo, hos patienter som fått konventionell nukleosid- eller nukleotidanalog (NA) och behandlingsnaiva kroniska hepatit B-patienter.

HBsAg är en ”surrogatmarkör” för kronisk hepatit B, som visar att den antivirala behandlingens sluttid är över. USA, Europa och Korea rekommenderar att man avbryter den antivirala behandlingen efter HBsAg-förlust (funktionell bot), men rekommendationen stöds inte av evidens eftersom HBsAg-förluster är extremt sällsynta.

Däremot visade GSK:s nyligen genomförda studie att GSL3228836 kan minska HBsAg och öka den långsiktiga HBsAg-förlusten.

I GSK:s fas-2a-studie delade forskarna in 31 patienter i tre grupper för att ge dem GSK3228836 150 mg, 300 mg och placebo, i fyra veckor. Efter att ha administrerat den sista dosen tog alla patienterna den konventionella NA-behandlingen, tenofovir eller entecavir, i sex månader för en uppföljning.

Resultaten visade att GSK3228836 300mg-gruppen (16 patienter) hade en minskning av HBsAg. Minskningen syntes alla hos fyra patienter med NA-behandlingshistorik och NA-naiva 12 patienter.

”Målet att uppnå funktionell bot i tidig ålder skulle potentiellt ha en lägre risk för leverrelaterade komplikationer och levercancer”, sade professor Man-Fung Yuen vid Queen Mary-sjukhuset vid Hongkongs universitet, som ledde studien, i ett uttalande. ”Dessutom skulle en förbättrad immunkontroll i samband med ett funktionellt botemedel potentiellt göra det möjligt för patienterna att slippa långtidsmedicinering.”