Essentiell trombocytemi behandlingsalgoritm 2018

Överlevnad och dess prognostiska bestämningsfaktorer

Den förväntade livslängden vid ET är endast lindrigt nedsatt, med en mediantisk överlevnad för patienter som är yngre än 60 år som närmar sig 33 år8. Förutom ålder är andra kliniska riskfaktorer för överlevnad vid ET leukocytos och tromboshistoria11. Å andra sidan har varken onormal karyotyp (upptäcks hos ~7 % av patienterna)12 eller drivrutinmutationsstatus13 i ET visat sig påverka den totala eller leukemifria överlevnaden; dock är JAK2/MPL-muterade patienter betydligt mer trombosbenägna medan MPL-muterade fall kan löpa en högre risk för fibrotisk progression13,14,15.

En nyligen genomförd riktad sekvenseringsstudie visade att mutationer eller DNA-varianter, andra än JAK2, CALR eller MPL, hittas hos ~53 % av patienterna med ET, där de vanligaste är TET2 (16 %), ASXL1 (11 %), DNMT3A (6 %) och SF3B1 (5 %)16. I den särskilda studien identifierades SH2B3-, SF3B1-, U2AF1-, TP53-, IDH2- och EZH2-mutationer som riskfaktorer för total överlevnad, myelofibrosfri eller leukemifri överlevnad; minst en av dessa mutationer sågs hos ~15 % av patienterna och medianöverlevnaden för patienter med och utan negativa mutationer var 9 respektive 22 år. Effekten på överlevnaden av dessa negativa mutationer togs dessutom inte med i de nuvarande kliniskt utarbetade prognosmodellerna och observationerna validerades i en extern kohort av patienter16. Nyligen visades att serumnivåerna av laktatdehydrogenas (LDH) i ET korrelerade med förkortad överlevnad, vilket tyder på dess värde som ett biologiskt mer exakt mått på myeloproliferation (i motsats till leukocytos) och ett möjligt surrogat för ockult prefibrotisk PMF17.

Med hänsyn till ovanstående diskussion är det viktigt att identifiera den riskfaktorfria undergruppen av ET-patienter, eftersom deras överlevnad kanske inte skiljer sig signifikant från den ålders- och könsmatchade kontrollpopulationen; sådana patienter representeras av morfologisk bekräftelse av WHO-definierad ET (i motsats till prefibrotisk PMF), yngre ålder, avsaknad av trombosanamnes, avsaknad av leukocytos, normal LDH och avsaknad av MPL eller andra negativa mutationer, som beskrivs ovan. Å andra sidan används förekomsten av riskfaktorer för överlevnad för närvarande inte för att diktera behandling, eftersom specifik behandling vid ET inte har visat sig påverka överlevnaden. Följaktligen anser vi inte att det för närvarande är avgörande att få nästa generations sekvensering (NGS) vid ET, även om det rekommenderas efter att man har säkrat försäkringsskydd och patientens tillstånd. Med andra ord används identifiering av överlevnadsriskfaktorer i ET för närvarande för att ge råd till patienterna och i syfte att övervaka sjukdomen och inte för behandlingsbeslut.

Trombos och dess prognostiska bestämningsfaktorer

Den nuvarande behandlingen i ET är i första hand indicerad i syfte att förebygga trombotiska komplikationer, som kan förekomma hos 10-20 % av patienterna. I detta avseende tar den traditionella riskstratifieringen i två nivåer hänsyn till två riskparametrar: ålder >60 år och tromboshistoria. Följaktligen klassificerades patienter med någon av dessa två riskfaktorer som ”traditionell högrisk” och avsaknad av båda riskfaktorerna definierade de ”traditionella lågriskgrupperna”. På senare tid har dock flera studier identifierat förekomsten av JAK2/MPL-mutationer som en annan oberoende riskfaktor för trombos i ET18,19. Mer specifikt omfattade riskfaktorerna för arteriell trombos bl.a. tromboshistorik, ålder >60 år, förekomst av JAK2V617F, leukocytos och CV-riskfaktorer och för venös trombos manligt kön19, medan en lägre risk för trombos påvisades hos patienter med extrem trombocytos19 och hos patienter med CALR-mutationer20,21.

Temporär riskstratifiering

Trombosdata från 1019 patienter med WHO-definierad ET analyserades nyligen på nytt18; bland den ”traditionella lågriskgruppen” var den årliga trombosfrekvensen lägst hos patienter som saknade både JAK2/MPL-mutationer och CV-riskfaktorer (0.44 %), icke-signifikant högre hos JAK2-omuterade patienter med CV-riskfaktorer (1,05 %) och signifikant högre hos JAK2-muterade patienter med (2,57 %) eller utan (1,59 %) CV-riskfaktorer; det fanns ingen signifikant skillnad mellan JAK2-muterade ”traditionella lågrisk”-patienter med eller utan CV-riskfaktorer. I den ”traditionella högriskgruppen” identifierades i den särskilda studien18 att tromboshistorik var betydligt mer skadlig än hög ålder och visade också att den negativa effekten av JAK2-mutationer var tydligare hos patienter vars högriskstatus bestämdes av hög ålder, medan dess ytterligare effekt på patienter med tromboshistorik var begränsad; dessa observationer från det reviderade internationella prognostiska poängsättningssystemet för trombos vid essentiell trombocytemi validerades nyligen i en annan studie22.

Baserat på ovanstående anser vi för närvarande att det finns fyra riskgrupper för ET: ”Mycket lågriskgrupp” definieras genom avsaknad av alla tre oberoende riskfaktorer för trombos, inklusive trombushistoria, JAK2/MPL-mutationer och hög ålder; ”lågriskgrupp” definieras genom förekomst av JAK2/MPL-mutationer hos i övrigt yngre patienter utan trombushistoria; ”intermediärriskgrupp” avser JAK2/MPL-muterade äldre patienter utan trombushistoria; och ”högriskgrupp” definieras antingen genom förekomst av trombushistoria eller förekomst av JAK2/MPL-mutationer hos en äldre patient (Fig. 1.

Sekundär behandling hos hydroxyurea intoleranta eller refraktära patienter i pegylerad IFN-α eller busulfan

Riskanpassad behandling: ”För närvarande finns det inga bevis från prospektiva kontrollerade studier för att vägleda behandlingsrekommendationer för var och en av de ovan nämnda fyra riskkategorierna i ET. Tills sådan information blir tillgänglig är det rimligt att helt enkelt observera patienter med ”mycket låg risk”-sjukdom utan CV-riskfaktorer och överväga aspirinbehandling en gång dagligen endast i närvaro av CV-riskfaktorer (fig. 1). Med andra ord bör aspirinbehandling vid ET med ”mycket låg risk” inte ske automatiskt, särskilt med tanke på att en betydande andel av dessa patienter uppvisar förvärvat von Willebrands syndrom (AVWS) med ökad blödningsdiatesi23; denna särskilda komplikation är mer sannolik att inträffa i närvaro av extrem trombocytos24. Dessutom har andra studier föreslagit värdet av aspirinbehandling för att minska risken för arteriell trombos hos ET med låg risk i samband med CV-riskfaktorer, men inte i övrigt25. Eftersom patienter med ET med ”mycket låg risk” antingen är CALR-muterade eller trippelnegativa uppvisar de vanligen extrem trombocytos, vilket inte kräver någon specifik behandling i sig, oavsett hur högt trombocytantalet kan vara, så länge patienten förblir asymptomatisk. Om sådana patienter med extrem trombocytos däremot utvecklar symtom eller blödningskomplikationer är det rimligt att använda ett cytoreducerande medel, med målet att hålla trombocytantalet i proportion till upplösningen av det särskilda symtomet.

Riskanpassad behandling: ”Lågrisk” sjukdom

I ”lågrisk” ET (dvs. unga JAK2/MPL-muterade utan trombosanamnes) har de ovan nämnda nyligen genomförda studierna avslöjat en kvarstående risk för trombos trots hantering enligt traditionella behandlingsriktlinjer18,26. Därför är det rimligt att överväga ytterligare optimering av aspirinbehandlingen hos sådana patienter genom att följa ett schema ”två gånger dagligen” snarare än ”en gång dagligen”, särskilt i närvaro av CV-riskfaktorer26. Motiveringen för aspirindosering två gånger dagligen hos ”lågrisk” JAK2/MPL-muterade ET-patienter är i första hand baserad på framväxande data om otillräckligheten av aspirindosering en gång dagligen för 24-timmars optimal undertryckning av tromboxan-A2-syntesen, i närvaro av hög trombocytomsättning, och påvisande av överlägsen biologisk effekt hos ET med två gånger dagligen dosering27,28.

Riskanpassad terapi: ”Nya studier har föreslagit att ”hög ålder” i sig själv var en svag riskfaktor för trombos och kanske inte var lika skadlig som tromboshistorik18,26. Dessa observationer har fått oss att dela upp ET-kategorin ”traditionellt högrisk” i ”intermediär risk”, definierad genom förekomst av hög ålder utan trombushistoria eller JAK2/MPL-mutationer, och ”hög risk”, definierad genom förekomst av trombushistoria eller förekomst av både hög ålder och JAK2/MPL-mutationer. En sådan distinktion är terapeutiskt relevant eftersom den ger möjlighet att undvika cytoreducerande behandling hos JAK2/MPL-muterade äldre patienter utan JAK2/MPL-mutationer och utan anamnes på trombos eller CV-riskfaktorer (fig. 1); i en av de ovannämnda studierna18 var den årliga trombosrisken hos sådana patienter 1,44 %, jämfört med 4,17 % vid förekomst av både JAK2-mutationer och CV-riskfaktorer (p = 0,01), och var likartad med den hos ”lågrisk”-patienter (1,59-2,57 %). Följaktligen anser vi inte att det är obligatoriskt att använda cytoreduktiv behandling hos sådana patienter (Fig. 1).

Riskanpassad behandling: ”För flera decennier sedan definierades ”högrisksjukdom” vid ET genom förekomsten av en av tre kliniska parametrar: tromboshistoria, hög ålder och långvarig trombocytos29. Senare, i en randomiserad studie där hydroxyurea användes vid högrisksjukdom, uteslöts patienter med trombocytantal >1500 × 10(9)/L eftersom man ansåg att sådana patienter behövde behandling på grund av ökad blödningsdiatesi30. Under årens lopp har det blivit uppenbart att extrem trombocytos i ET inte i sig självt ökade trombosrisken och faktiskt kunde vara förknippad med en minskad risk för arteriell trombos19,31. Dessutom har den blödningsdiates som är förknippad med extrem trombocytos kopplats till AVWS24, som kan förekomma både i närvaro och frånvaro av extrem trombocytos23 , och som effektivt screenas för och hanteras på lämpligt sätt. Därför bör trombocytantalet i sig inte längre användas för riskstratifiering vid ET.

Oavsett detta har hanteringen av ”traditionellt högrisk” ET i första hand styrts av resultaten av en randomiserad studie av hydroxyurea jämfört med ingen cytoreducerande behandling, hos högriskpatienter, med målet att hålla trombocytantalet under 600 × 10(9)/L30; studien visade på en statistiskt signifikant fördel för hydroxyureabehandling (trombosfrekvens på 3,6 vs 24 %). Sedan dess har det gjorts misslyckade försök att förbättra hydroxyurea-behandlingen i ET32,33. Följaktligen förblir hydroxyurea i kombination med aspirinbehandling34 en gång dagligen standardbehandling för samtida klassificerade ”högrisk”-patienter (fig. 1). Det finns dock utrymme för förbättringar i vår konventionella behandlingsmetod18,26 och vi understryker behovet av att maximera den antitrombotiska aktiviteten genom att förkorta doseringsschemat för aspirin till var 12:e timme för patienter med anamnes på arteriell trombos och genom att säkerställa långvarig systemisk antikoagulation för patienter med anamnes på venös trombos (fig. 1). Dessutom är det rimligt att fortsätta med aspirinbehandling en gång dagligen, tillsammans med systemisk antikoagulation, hos patienter som löper risk för arteriell trombos (fig. 1). I detta avseende finns det bevis för tilläggsvärdet av aspirinbehandling i förebyggande av återkommande venös trombos35,36.

Behandlingsalternativ för hydroxyurea-intoleranta eller refraktära patienter

Det finns för närvarande fyra läkemedel som kan övervägas som andra linjens terapi vid ET: pegylerat interferon-α (IFN-α), busulfan, anagrelid och pipobroman. Bland dessa är vårt nuvarande val för andrahandsbehandling pegylerat IFN-α (startdos 90 mcg SC varje vecka). Pegylerad IFN-α-behandling i ET har visat sig vara relativt säker och effektiv och har förknippats med både kliniska (70-80 %) och molekylära (10-20 %) remissioner hos vissa patienter, särskilt vid förekomst av CALR-mutationer37,38. Relevansen av den sistnämnda observationen, i termer av meningsfullt hälsoutfall, är dock fortfarande osäker. Busulfan (startdos 2-4 mg/dag) är ett rimligt alternativt läkemedel för andrahandsbehandling vid ET och även det har visat sig vara säkert och effektivt samt inducera molekylära remissioner vid både ET och PV39,40. Hos hydroxyureaintoleranta eller refraktära patienter med ET eller PV har läkemedlet visat sig inducera ett varaktigt hematologiskt svar hos majoriteten av patienterna och ett molekylärt svar hos en minoritet41,42,43. I en stor internationell studie av över 1 500 patienter med PV, där man tog upp den pågående oron för läkemedels leukemogenicitet, fann man inga bevis för att busulfan, IFN-α eller hydroxyurea var inblandade, samtidigt som man bekräftade det särskilda sambandet med pipobroman44. I ett anmärkningsvärt förtroende för användning av busulfan vid MPN underströk en framstående hematolog det faktum att busulfan uppvisar mindre DNA/RNA-bindning jämfört med andra alkylerande medel, ingen inter- eller intrasträng-DNA-bindning och ingen immunosuppression45.

Anagrelid har utvärderats, i kontrollerade studier, med avseende på effekt och säkerhet som första linjens behandling av ET32,33. Resultaten av dessa studier tydde på att anagrelid inte var sämre än hydroxyurea i den ena studien33, men att det kunde ha varit skadligt för patienterna i den andra studien32. I den senare studien upplevde patienter som fick anagrelid högre incidens av arteriell trombos, blödningskomplikationer och fibrotisk progression. Likaså har icke-kontrollerade studier föreslagit att mer än en fjärdedel av de patienter som får anagrelidbehandling blir anemiska medan en mindre andel drabbas av njurinsufficiens och hjärtkomplikationer inklusive arytmi och kardiomyopati46,47,48,49,50. Därför överväger vi för närvarande anagrelidbehandling endast när alla andra läkemedelsalternativ har misslyckats, inklusive hydroxyurea, IFN-α och busulfan. Slutligen, trots vissa okontrollerade rapporter om säkerhet och effekt51,52,53, rekommenderar vi för närvarande inte pipobromanbehandling i ET, på grund av kontrollerade bevis för leukemogenicitet, sett hos patienter med PV54.

Hantering under graviditet

Aktuella behandlingsrekommendationer hos unga kvinnor som önskar bli gravida eller är gravida innefattar aspirin en gång dagligen för ”mycket låg risk” eller ”lågrisk”-sjukdom och pegylerad IFN-α för hög risksjukdom55. Både aspirin- och IFN-α-behandling har visat sig vara säkra att använda under graviditet och kan vara förknippade med lägre abortfrekvens hos kvinnor med ET55,56,57. Tilläggsvärdet av andra åtgärder, inklusive trombocytaferes eller lågmolekylärt heparin, är oklart och rekommenderas inte58.

.