En ny definition av AKI hos barn:

• Akut njurskada
• barn
• definition

”Om du letar efter perfektion kommer du aldrig att bli nöjd.” Leo Tolstoj

Forskare har gjort epidemiologin för AKI och dess resultat hos patienter som lagts in på sjukhus till ett område med intensivt fokus under de senaste två decennierna. Standardisering och efterföljande kalibrering av kriterier för diagnostik och svårighetsgrad av AKI har varit avgörande för att öka vår förståelse av hur detta tillstånd bidrar till patienternas sjuklighet och dödlighet. Utan en sådan standardisering skulle det vara omöjligt att jämföra resultaten mellan olika patientpopulationer och studier.

Den ursprungliga AKI-diagnostiska konstruktionen RIFLE tillhandahöll både serumkreatinin och urinproduktion som diagnostiska och stadieindelade kriterier för AKI.1 Svårt sjuka vuxna patienter som utvecklar RIFLE-definierad AKI uppvisar en ökad sjuklighet och dödlighet, ett samband som är starkare med ökande AKI-svårighetsgrad oavsett tillståndets underliggande orsak.2 Eftersom en ökning av serumkreatinin med 0,3 mg/dl jämfört med utgångsvärdet också är förknippad med dåliga resultat för vuxna patienter,3 justerade AKI-nätverket (AKIN) senare de diagnostiska kriterierna för AKI för att inkludera detta tröskelvärde.4

I vårt försök att bygga upp en mer barnspecifik AKI-musfälla utvecklade mina kollegor och jag 2007 pediatriska RIFLE (pRIFLE), en pediatrisk modifiering av de vuxna RIFLE-kriterierna. I stället för förändringar i serumkreatininkoncentrationer använder pRIFLE förändringar i uppskattad kreatininclearance (eCCl), där patientens storlek används i beräkningen.5 Vår motivering för detta tillvägagångssätt var att vi var oroliga för att ett standardtröskelvärde för förändring av serumkreatinin inte skulle ta hänsyn till barndomens tillväxt och utveckling som leder till ökad muskelmassa och därmed fysiologiska ökningar av normala serumkreatininkoncentrationer. Barn som utvecklade AKI definierat enligt pRIFLE-kriterierna hade också ökad morbiditet och dödlighet, även om sambandet endast visades hos patienter som utvecklade pRIFLE-skada (eCCl minskade med 50 % och urinproduktion <0,5 ml/kg per timme i 16 timmar) eller pRIFLE-svikt (eCCl minskade med 75 % eller eCCl<35 ml/min per 1,73 m2 och urinproduktion <0,3 ml/kg per timme i 24 timmar eller anuri i 12 timmar). En senare systematisk genomgång av 12 pediatriska studier bekräftade karaktären av detta samband.6

Fem år senare, 2012, utvecklade KDIGO-arbetsgruppen för AKI (Kidney Disease Improving Global Outcomes) AKI-diagnostik- och stadieindelningskriterier som harmoniserade RIFLE-, AKIN- och pRIFLE-systemen.7 I en nyligen genomförd jämförelse av AKI-epidemiologi och tillhörande resultat hos sjukhusvårdade barn med hjälp av pRIFLE, AKIN och KDIGO8 fann vi att även om användningen av dessa definitioner resulterade i skillnader i incidens och stadieindelning, visade alla tre liknande samband med patienternas morbiditet och mortalitet. Vi drog slutsatsen att ”KDIGO erbjuder tillämpbarhet på både pediatriska och vuxna populationer” och såg det som en fördel och hänvisade till ”behovet av en enhetlig AKI-definition”. Därför användes KDIGO-kriterierna som utfallsmått i två stora, prospektiva, multinationella studier av AKI-epidemiologi och resultat hos kritiskt sjuka vuxna (AKI-Epidemiologic Prospective Investigation-studien)9 och barn (Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology-studien)10 . Båda visade att AKI definierad enligt KDIGO-kriterierna medför en ökad risk för sjuklighet och dödlighet hos patienterna.

I detta nummer av Journal of the American Society of Nephrology beskriver Hou et al.11 sin utveckling av ett nytt barnspecifikt kreatininbaserat AKI-diagnostikverktyg som kallas pediatric reference change value optimized criterion for AKI in children (pROCK). Forskarnas motivering för att skapa sin bättre AKI-musfälla liknade motiveringen för att utveckla pRIFLE: oro för att pRIFLE och KDIGO är problematiska för individer med låga och mycket varierande serumkreatininnivåer, vilket är kännetecknande för små barn. Denna oro bekräftas i den ovan nämnda studien som jämförde pRIFLE-, AKIN- och KDIGO-kriterierna,8 där ungefär hälften av barnen hade AKI i stadium 1 (pRIFLE-Risk).

PROCK-studieundersökarna genomförde en ytterst noggrann statistisk process för att utvärdera referensförändringsvärdena för serumkreatinin för tre separata åldersbaserade grupper och använde sedan dessa resultat för att ta fram den 95-procentiga konfidenströskel som kunde betraktas som den övre gränsen för det normala för varje grupp. Som ett resultat av denna analys blev de diagnostiska pROCK AKI-kriterierna tvådimensionella och definierade pediatrisk AKI som en ökning av serumkreatinin på 20 μmol/L (0,23 mg/dl) och en 30-procentig ökning jämfört med utgångsvärdet. När det gäller stadieindelning klassificerade pROCK AKI-stadium 2 som en ökning av serumkreatinin på ≥40 μmol/L (0,45 mg/dl) och en ≥60 % ökning jämfört med baslinjen och AKI-stadium 3 som en ökning av serumkreatinin på ≥80 μmol/L (0,91 mg/dl) och en ≥120 % ökning jämfört med baslinjen.

Undersökarna jämförde sedan AKI-epidemiologi och tillhörande utfall definierade av pRIFLE-, KDIGO- och pROCK-kriterierna med hjälp av data från en databas med >102 000 sjukhusvårdade barn som hade minst två serumkreatinintest med ≤7 dagars mellanrum. Det primära utfallet var mortalitet under sjukhusvistelsen, med sekundära utfall av mortalitet efter 15, 30, 60 och 90 dagar, hos patienter med eller utan AKI. De observerade att användningen av pROCK-definitionen resulterade i en AKI-incidens (5,3 %) som var mycket lägre än de siffror som genererades med hjälp av KDIGO- eller pRIFLE-kriterierna (10,2 % respektive 15,2 %). De fann också att AKI-incidensen enligt KDIGO- och pRIFLE-definitionen var mycket högre hos barn med lägre serumkreatininvärden i utgångsläget, vilket belyser fördelen med pROCK:s tvådimensionella karaktär.

För övrigt fann utredarna att pROCK-definierad AKI var starkare förknippad med mortalitet än AKI definierad enligt de andra två systemen, men det bör noteras att pRIFLE- och KDIGO-definierad AKI också var associerad med mortalitet. Dessutom är skillnaderna i c-statistiken för att förutsäga tiden till dödsfall, även om de är statistiskt signifikanta, små och verkar inte nödvändigtvis vara kliniskt olikartade. De drar slutsatsen att en stor andel av barnen med KDIGO- och pRIFLE-definierad stadium 1 AKI låg inom normal serumkreatininvariabilitet och att pROCK kan undvika överdiagnostik av AKI. De antyder att pROCK bör användas som AKI-diagnostiska kriterier för barn.

Evaluering av diagnostiska kriterier innebär vanligtvis en betoning på att optimera antingen sensitivitet eller specificitet. Som utredarna påpekar kan användning av alltför känsliga kriterier för att diagnostisera AKI leda till att patienterna får potentiellt onödiga och eventuellt kostsamma eller invasiva tester eller terapeutiska ingrepp. Men är det verkligen så att kliniker till exempel skulle inleda dialys eller andra aggressiva åtgärder för en patient med AKI i stadium 1? Jag tvivlar verkligen på det.

Jag skulle vilja hävda att kliniker bör satsa mer på sensitivitet än på den specificitet som pROCK utnyttjar, eftersom risken för AKI-progression innebär att barn behöver mer uppmärksamhet, inte mindre. Med tanke på att serumkreatinin inte stiger förrän njurreserven har försvunnit, skulle användningen av en mer specifik definition dessutom placera klinikern längre bakåt i tiden när det gäller att inleda en eventuell intervention. AKI är ett syndrom, inte en sjukdom, och att utesluta de olika skadliga sjukdomar som orsakar det är nyckeln till att utvärdera AKI i stadium 1, som ofta utvecklas till allvarligare stadier. Det finns därför en risk att användningen av mer specifika kriterier, t.ex. pROCK, kan leda till att kliniker inte beställer uppföljande kreatinintest för patienter vars AKI ”uteslutits” av pROCK. I den ursprungliga RIFLE-artikeln var akronymens ”R” tänkt att beteckna en patient som ”riskerar” att drabbas av njurdysfunktion snarare än att ha AKI i sig.1

Konsekvensen av att använda känsliga kriterier, t.ex. KDIGO, kan vara att beställa ytterligare ett billigt blodprov. Konsekvensen av att använda specifika kriterier, t.ex. pROCK, kan vara att missa den korta tid som behövs för att sluta med nefrotoxisk antibiotika eller för att diagnostisera sepsis och ge livräddande antibiotika. Det är möjligt att pROCK kan vara användbart för forskning och för att studera AKI-relaterade resultat, men för klinisk användning och riskstratifieringsstudier kan denna metod inte anses vara fullt utvärderad och är i själva verket bristfällig.

Undersökarna erkände att det faktum att de inte kontrollerade för andra faktorer som kan ha samband med mortalitet och att de inte använde kriterier för urinproduktion var begränsningar i deras studie. Vätskeöverbelastning (som representerar ett indirekt mått på urinproduktion i förhållande till vätskeintag) har upprepade gånger visat sig ge dåliga resultat hos kritiskt sjuka barn.12 Det är viktigt att pROCK bedömdes för AKI och tillhörande resultat i avsaknad av vätskeöverbelastning. Konceptet att identifiera patienter med risk för AKI har varit drivkraften bakom utvecklingen av riskstratifieringssystem som inkluderar vätskeöverbelastning (t.ex. Renal Angina Index13 och Fluid Overload Kidney Injury Score14 ) för att förutsäga AKI i stadium 2 och 3 hos barn. Med tanke på att den aktuella studien också fann starka samband mellan pRIFLE- och KDIGO-definierad AKI och dåliga utfall är det inte uppenbart att det finns någon större fördel med att använda den mer exakta musfälla som pROCK representerar tills vätskeöverbelastning har bedömts.

En fortsatt strävan efter de perfekta specificitetskriterierna för att identifiera, med undersökarnas ord, ”sann” AKI kan få ytterligare negativa konsekvenser. Serumkreatinin är väl dokumenterat som en sen och funktionell markör för AKI, och det faktum att en AKI-diagnos enligt något av de studerade kriterierna är förknippad med dödlighet talar för detta syndroms systemiska karaktär och behovet av bättre biomarkörer. Vi nefrologer har en tendens att fastna i att söka efter det perfekta (och ouppnåeliga) beviset eller den perfekta processen och därmed förkasta tidigare arbete som har fört fältet framåt. Min oro förringar inte på något sätt forskarnas utmärkta arbete, som var detaljerat och giltigt (och jag är faktiskt säker på att vi kommer att testa pROCK i AWARE-databasen). Men samhället har arbetat hårt för att utveckla och kalibrera en definition baserad på kreatinin/urinproduktion som är acceptabel för alla, genomförbar och starkt förknippad med dåliga resultat. Även om det kan verka konstigt att en barnläkare inte förespråkar ett barnspecifikt system, var harmoniseringen av pRIFLE med AKIN och RIFLE ett viktigt konsensusbeslut och har faktiskt gjort det möjligt att bedöma AKI i hela åldersintervallet för tonåringar och unga vuxna,15 något som inte skulle vara möjligt med olika definitioner. Om vi ägnar oss åt att ytterligare förfina definitionen av pediatrisk AKI på grundval av enbart kreatinindata (i stället för något nytt, som biomarkörer) är jag rädd att det kommer att distrahera oss från att föra fältet framåt.

• Copyright © 2018 by the American Society of Nephrology