Studiemål

Övergripande mål

Nostone-studien syftar till att beskriva en effekt- och säkerhetsprofil för HCTZ för förebyggande av återfall av kalciumnefrolithiasis.

Primärt mål

Dos-responsförhållande för tre olika doser av HCTZ med incidensen av stenåterfall (en sammansättning av symtomatiskt eller radiologiskt återfall) som primärt resultat.

Sekundära mål

Effektivitet av de olika doserna av HCTZ med avseende på det primära resultatet samt de enskilda komponenterna i det sammansatta primära resultatet, dvs. incidens av symtomatisk stenrecidiv och incidens av radiologisk stenrecidiv. Effekter av olika doser av HCTZ på urinbiokemi (effekt- och säkerhetsaspekter) och inverkan av olika utgångsvärden på effekterna av de olika doserna (effektmodifiering).

Säkerhetsmål

Långsiktig säkerhet och tolerabilitet för HCTZ jämfört med placebo.

Studieutfall

Primärt utfall

Det primära utfallet i NOSTONE-studien är incidensen av återfall av stenar under studiebehandling. Stenåterfall är en sammansättning av symtomatiska eller radiologiska återfall. Symptomatisk stenrecidiv definieras som synlig passage av en sten eller typiska symtom såsom kolikartad smärta i flank/ljumske med hematuri eller någon sten (symtomatisk eller asymtomatisk) som kräver urologiskt ingrepp för stenborttagning. Radiologisk stenrecidiv som bedöms med hjälp av CT-undersökning med lågdos kontrast som inte är intravenös definieras som uppkomsten av nya stenar eller förstoring av redan existerande stenar i förhållande till baslinje-CT-undersökningen som utfördes vid randomiseringen.

Sekundära utfall

(i) De enskilda komponenterna i det sammansatta primära utfallet, dvs. antal symtomatiska stenåterfall och antal radiologiska stenåterfall.

(ii) Förändringar i urinbiokemi framkallade av HCTZ eller placebo.

(iii) Inverkan av sjukdomens svårighetsgrad vid baslinjen (incidens av stenåterfall under de senaste 10 åren före randomisering) och biokemiska avvikelser på stenåterfall.

(iv) Inverkan av stenens sammansättning på stenåterfall.

Säkerhetsutfall

Säkerhetsutfall som ska analyseras innefattar en beskrivande sammanfattning av följande parametrar:

  1. i)

    SAE:s.

  2. ii)

    Pre-specificerade AEs av särskilt intresse inklusive:

    • Hypokalemi, definierad som kaliumnivå i blodet < 3 mmol/L.

    • Hyponatremi, definierad som natriumnivå i blodet < 125 mmol/L.

    • Hypomagnesemi, definierat som magnesiumnivå i blodet < 0,5 mmol/L.

    • Giktartrit om recidiv > 3 gånger per år eller som kräver urinsyrasänkande behandling.

    • Nyligen utvecklad öppen diabetes mellitus (definierad som fasteglukosnivå ≥ 7 mmol/L eller slumpmässig glukosnivå ≥11 mmol/L eller hemoglobin A1c ≥ 6,5 %).

    • Allergisk reaktion på huden om den lokala prövningsläkaren anser att den är potentiellt relaterad till studieläkemedlet.

  3. iii)

    Vitalparametrar.

    • Hjärtrytm, systoliskt och diastoliskt blodtryck vid höger arm i sittande ställning efter minst 5 minuters vila kommer att registreras vid alla studiebesök.

Studieupplägg

Nostone-studien är en prövarinitierad, randomiserad, multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie där 416 deltagare kommer att randomiseras till fyra parallella grupper (104 deltagare per grupp) för att få HCTZ 12,5 / 25 mg / 50 mg eller placebo. Alla försökspersoner kommer att få prövningsläkemedlet (IMP – HCTZ eller placebo) en gång dagligen på morgonen (fig. 1). Placebo kommer att ges till personer som randomiserats till den behandlingsgruppen i en form som är identisk med HCTZ-kapslarna. Den första IMP-dosen kommer att administreras dagen efter randomiseringen.

Fig. 1
figur1

Flödesschema över NOSTONE-studien

Randomiseringslistorna genereras av en statistiker vid CTU Bern, enheten för kliniska prövningar vid universitetet i Bern, som i övrigt inte är involverad i studien, i enlighet med särskilda standardrutiner. Dessutom stratifieras deltagarna vid randomiseringen enligt antalet stenepisoder under de senaste 10 åren. Deltagare med två eller tre stenepisoder grupperas i den första stratifieringsgruppen, deltagare med fyra eller fler stenar tilldelas en andra stratifieringsgrupp. Alla deltagare kommer att få de senaste icke-farmakologiska rekommendationerna för stenprevention enligt aktuella amerikanska och europeiska riktlinjer för nefrolithiasis, inklusive: ökat vätskeintag med cirkadiskt drickande för att säkerställa dagliga urinvolymer på minst 2-2,5 L, en balanserad kost som är rik på grönsaker och fibrer med normalt kalciuminnehåll (1-1,2 g/dag) men med begränsat innehåll av natriumklorid (4-6 g/dag) och animaliska proteiner (0,8-1 g/kg/dag). Dessutom kommer deltagarna att uppmanas att bibehålla ett normalt BMI, ha tillräcklig fysisk aktivitet och balansera överdriven vätskeförlust. Deltagarna följs i minst 24 månader och högst 36 månader.

Studieplatser

Studien utförs på 12 nefrologiska avdelningar i Schweiz, inklusive sju kantonssjukhus (Aarau, Bellinzona, Chur, Lugano, Luzern, Sion, St. Gallen) och fem universitetssjukhus (Basel, Bern, Genève, Lausanne, Zürich).

Studiepopulation

Kriterier för stödberättigande

Deltagarna kommer att rekryteras enligt de kriterier för stödberättigande som beskrivs i tabell 2.

Tabell 2 Kriterier för stödberättigande för NOSTONE-studien

Kriterier för tillbakadragande/avbrytande av deltagare

Kriterier för avbrytande av IMP eller avbrytande av studien anges i tabell 3. Deltagare som permanent avbryter IMP förväntas fortsätta under uppföljningsperioden och delta i alla protokollspecificerade studiebesök. Om studiebesök inte är möjliga kommer en telefonkonsultation att utföras för att avgöra om relevanta hälsohändelser/slutpunkter har inträffat. En studiedeltagare som avbryter studiedeltagandet i förtid av någon anledning definieras som avhopp om deltagaren redan har randomiserats. En studiedeltagare som avslutar studien före randomisering betraktas som ett screeningmisslyckande.

Tabell 3 Kriterier för utträde/avbrott av deltagare

Studiebedömningar

Utomatiska patienter som remitteras till stenkliniker för utredning av metaboliska stenar kommer att rekryteras till studien. När det gäller utredning och uppföljning av deltagarna följer NOSTONE-protokollet strikt rekommendationerna i de amerikanska och europeiska riktlinjerna för nefrolithiasis när det gäller schemaläggning av patientbesök, laboratorieanalyser och bildbehandling . Före randomiseringen kommer patienterna att genomgå ett screeningbesök för att kontrollera hälsostatus (inklusive laboratorievärden), behörighet och fastställa stenhistorik. Vid randomiseringen kommer de berättigade patienterna att genomgå en lågdos, njurbegränsad icke-iv-kontrast-CT och få den tilldelade IMP. Deltagarna som är inskrivna i studien kommer att följas upp 3 månader efter randomiseringen och därefter med årliga besök och var tredje månad genom telefonsamtal. Symptomatiskt återfall kommer att bedömas vid uppföljningsbesöken och vid telefonsamtal mellan besöken. Radiologisk recidiv kommer att bedömas vid behandlingens slut genom en lågdos, njurbegränsad icke-iv-kontrast-CT.

Investigationsläkemedel (IMP)

HCTZ (ATC-kod: C03AA03) är en av de bäst studerade tiaziderna på marknaden. Thiazider hämmar natrium/klorid-kotransportören (NCC eller SLC12A3) i njurens distala tubuli. Hämning av NCC orsakar en ökad utsöndring av natrium, klorid och vatten i urinen och sänker därmed blodtrycket. Samtidigt minskar thiaziderna den renala kalciumutsöndringen genom en ännu dåligt definierad intrarenal mekanism. I Schweiz marknadsförs HCTZ som monosubstans exklusivt som Esidrex® av Medius AG, CH-4132 Muttenz, Schweiz, i delbara tabletter på 25 mg. De godkända indikationerna är: arteriell hypertoni, ödem, hjärtsvikt och förebyggande av återfall av kalciuminnehållande njursten. För behandling av arteriell hypertoni rekommenderas Esidrex® i doser på 12,5-50 mg, en eller två gånger dagligen. För förebyggande av återfall av kalkhaltig nefrolithiasis rekommenderas Esidrex® i doser på 25 eller 50 mg två gånger dagligen. Utöver monosubstansen finns HCTZ för närvarande i 75 olika galeniska formuleringar i Schweiz som kombination med ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller icke-tiaziddiuretika (www.swissmedicinfo.ch, senast tillgänglig den 01.09.2018). Den inkapslade IMP kommer att tillhandahållas av Laboratorium Dr. G. Bichsel AG, Interlaken, Schweiz.

Statistiska metoder

Sampelstorlek

Sampelstorleksberäkningen baserades på det primära målet, dvs. att bedöma dos-responssambandet, och det primära utfallet, dvs. recidiv, med följande antaganden: (i) enhetlig rekrytering under 24 månader med ett fördelningsförhållande fastställt till 1 i alla armar, (ii) en maximal och minimal uppföljningstid på 36 respektive 24 månader, (iii) kumulativt bortfall på 10 % 24 månader efter studiestart, (iv) risk för återfall i placebogruppen på 0,20 och 0,45 12 respektive 36 månader efter studiestart, (v) hazardkvoter för 12 och 36 månader efter studiestart, (v) riskkvoter för 12.5, 25 och 50 mg HCTZ-doser på 0,90, 0,65 respektive 0,50; (vi) effekt sattes till minst 80 % och alfa fastställdes till en tvåsidig nivå på 0,05; (vii) ett oviktat log-rank-test för linjär trend med lokala alternativ.

Statistisk analys

Den statistiska analysen av studien kommer att göras på CTU Bern av en statistiker som först är blindad för grupptilldelningen. Blindningen kommer att kvarstå tills statistikern kodar den primära analysen av de primära och sekundära resultaten och producerar en dummy-rapport av den primära analysen med hjälp av en slumpmässigt genererad gruppvariabel. Den verkliga gruppvariabeln blir öppen efter det att dummy-rapporten har färdigställts och ger plats för den slutliga rapporten om alla analyser samt för den oberoende statistikerns kvalitetskontroll. De primära analyserna kommer att göras med hjälp av den fullständiga analysuppsättningen enligt intention-to-treat-principen där alla randomiserade patienter kommer att analyseras i den tilldelade gruppen oberoende av eventuella protokollbrott eller tidiga behandlingsavbrott. I den sekundära per-protokoll-analysen kommer vi att utvärdera primära och sekundära utfall baserat på per-protokoll-analysuppsättningen (dvs. med hänsyn till endast försökspersoner som faktiskt följde protokollet). Ingen formell interimsanalys planeras.

Primär analys

Vi kommer att bedöma tiden till stenhändelsen med hjälp av log-rank-testet stratifierat för antalet stenar vid baslinjen, Kaplan-Meier-kurvor stratifierade efter behandlingsdos och hazardkvoter mellan doseringsgrupperna med hjälp av Cox proportional hazards. Jämförelser mellan placebo och de tre aktiva försöksarmarna kommer att betraktas som explorativa, eftersom studien inte har tillräcklig kraft för att upptäcka skillnader med placebo. Komponenter av det primära resultatet kommer att analyseras som det primära resultatet. Sekundära utfall (förändringar i urinbiokemi från baslinjen och genom studien) kommer att analyseras med hjälp av modellen för slumpmässiga effekter.

Sekundär analys

Vi kommer att utvärdera effekten av sjukdomens svårighetsgrad vid baslinjen på stenåterfall, effekten av biokemiska avvikelser på stenåterfall och effekten av stenens sammansättning på sten med hjälp av den multivariabla Cox-modellen .

Känslighetsanalys och vissa ytterligare analyser

Vi kommer att jämföra den fullständiga analysuppsättningen och protokollsanalysen av kontinuerliga utfall baserade på flera imputationer med analysen av alla tillgängliga fall. Vi kommer att bedöma känsligheten hos metoden för tid till stenhändelse genom att jämföra den med modeller för multipla händelser eller fraktalitetsmodeller (räkningsmodeller) eller marginella räkningsmodeller. I den sekundära analysen i händelse av ett relevant antal patienter med flera händelser kommer vi att överväga en delad frailty Cox-modell för flera återkommande händelser.

Kvalitetssäkring och kontroll

Övervakning

Sajterna övervakas centralt och genom besök på plats av utbildade övervakare från CTU Bern enligt ICH-GCP-riktlinjerna. Försöksplatserna besöks också regelbundet av studiekoordinatorn och studiens sponsor för att säkerställa att studieprotokollet och ICH-GCP-riktlinjerna följs. Fullständig kontroll av källdata (SDV) kommer att utföras av oberoende övervakare.

Datahantering

Alla data som samlas in under studien lagras i ett säkert elektroniskt datainsamlingssystem (secuTrial®) i enlighet med ICH-GCP-riktlinjerna. Säker säkerhetskopiering garanteras av universitetet i Bern.

Studieorganisation

En styrkommitté övervakade studiedesignen och överblickar genomförandet av studien. Styrkommittén bistås av en rådgivande kommitté bestående av tre internationellt kända experter inom kliniska studier eller njurstenssjukdomar. En central studiens samordnare samordnar studien. CTU Bern övervakar studiens framskridande samt kvaliteten och fullständigheten av studiedata.