Våra resultat visar kvantitativt att PSE orsakar en liten ökning av hjärtfrekvensen under träning. När det gäller de andra parametrarna som studerades fanns det triviala förbättringar av tidskörningsprestanda, en trivial minskning av RPE och triviala minskningar av GLU- och LAC-nivåerna under träning. Man skulle kunna hävda att dessa tvetydiga resultat tyder på att det är bättre att vänta med en metaanalys tills ett större antal studier har utförts, vilket skulle leda till en mer robust slutsats. De spännande subgruppsanalyserna talar dock emot detta. Effektstorlekarna tenderade att vara större hos just de idrottare som är mest angelägna för antidopningsorganen (yngre och vältränade idrottare). De visar också på en optimal tidpunkt och aktivitet för att ta läkemedlet, vilket tyder på att PSE är mest effektivt administrerat mindre än 90 minuter före ett kort träningspass på mindre än 25 minuter. Särskilt oroande är att vår subgruppsanalys bekräftar den kvalitativa granskningen att större doser (> 170 mg) sannolikt är mest effektiva när det gäller att förbättra prestationen. Detta åtföljdes dock av en större effekt på ökad HR. I en nyligen genomförd studie som undersökte effekterna på den neuromuskulära prestationsförmågan med hjälp av dessa effektivare högre PSE-doser (180 mg) noterades negativa biverkningar såsom takykardi och hjärtklappning 24 timmar efter träningen . Detta tyder på att det kommer att bli allt svårare att få etiskt godkännande för att testa de mest effektiva doserna av PSE, vilket gör det viktigt att genomföra en så fullständig analys som möjligt av de studier som redan har utförts.
Sammanställning med tidigare systematiska översikter
Den första sökningen för vår systematiska översikt genomfördes ungefär samtidigt som den för den nyligen genomförda systematiska översikten av Trinh et al. och efterföljande sökningar avslöjade inga ytterligare studier av intresse. De studier som ansågs lämpliga för detaljerad analys var dock olika. Även om vår sökning bekräftade och överensstämde med många av de studier som Trinh et al. valt ut, inkluderade vi ytterligare några publikationer. Eftersom vårt utökade urval möjliggjorde den metaanalys som Trinh et al. inte ansåg vara motiverad, anser vi att det är viktigt att motivera skälen för de ytterligare publikationer som valts ut.
Båda översikterna fokuserade på PSE:s prestationseffekter med hjälp av en randomiserad kontrollerad studie. Eftersom vår studie var utformad för att möjliggöra en metaanalys, begränsades den till idrottsprestationer som hade en tidskörningskomponent och/eller innehöll kvantitativa mått som kunde informera om potentiella underliggande mekanismer (t.ex. LAC, GLU, HR och RPE). Detta gjorde vår sökning snedvriden så att den endast omfattade de studier som fokuserade på idrottsevenemang med en aerob komponent. Detta tillvägagångssätt uteslöt en artikel som inkluderades av Trinh et al. , en studie av Chu et al. som visade att en måttlig dos (120 mg) PSE inte förändrade muskelstyrkan eller den anaeroba kraften. Den uteslöt också en nyligen publicerad studie som publicerades efter båda de systematiska sökningarna. År 2015 mätte Pallarés et al. övningsresultatet i bänkpress och full knäböj mot fyra inkrementella belastningar (25 %, 50 %, 75 % och 90 % one repetition maximum). Inga effekter sågs förutom i den högsta studerade dosen (180 mg) där PSE till synes ökade muskelkontraktionshastigheten i underkroppens muskler.
Trinh et al. utförde sin analys på endast 10 studier och drog slutsatsen att uppgifterna var otillräckliga och för varierande för att möjliggöra en metaanalys. Vi anser att denna slutsats, åtminstone delvis, bygger på en kombination av en bristfällig sökstrategi och en alltför restriktiv syn på vilka artiklar som skulle väljas från denna sökning. Vi hittade ytterligare sju artiklar som Trinh et al. utelämnade, som alla använde sig av randomiserade placebodesigns för att bedöma effekten av PSE på prestationsaspekter. På grundval av detta skulle dessa studier i princip kunna uppfylla de kriterier som Trinh et al. använde. Dessa artiklar lyfts fram i tabell 1 och på grund av deras betydelse för vår slutliga metaanalys är det avgörande att vi motiverar deras inkludering individuellt (se diskussion i tabell 4).
Med tanke på att Trinh et al. endast inkluderade 10 artiklar i sin slutliga kvalitativa syntes utgör uteslutningen av sju relevanta studier en betydande del av den tillgängliga litteraturen. Avgörande är att alla sju uteslutna studier inte visade någon effekt av PSE på prestationen. Detta kan inte vara relaterat till en doseringseffekt eftersom tre studier var gjorda på låga (kliniskt godkända) doser och fyra var gjorda på supraterapeutiska doser. Det är möjligt att uteslutandet av en så stor del av uppgifterna påverkade den slutliga slutsatsen av denna granskning, särskilt kommentaren att ”den kvalitativa analysen visade övergripande positiva resultat till förmån för PSE jämfört med placebo för PSE-doser ≥180 mg eller 2,5 mg/kg”. Av de tio studier som Trinh et al. inkluderade visade alla tre högdosstudier en ergogen effekt, och alla sju studier med lägre doser visade att PSE var ineffektivt, vilket gör deras slutsats rimlig. Att lägga till de sju utelämnade studierna skulle dock avsevärt försvaga detta argument, eftersom endast tre av sju högdosstudier visar en positiv effekt av PSE. Även om det tydligt finns en ökning av HR under träning på grund av PSE är vi därför mer tvetydiga än Trinh et al. när det gäller läkemedlets positiva ergogena effekter, även vid höga doser. Att inkludera dessa nya artiklar talar dock starkt för slutsatsen att PSE, när det tas i kliniskt rekommenderade doser, endast har en mycket liten effekt på HR och ingen ergogen effekt när det gäller prestationsförmåga.
Relevans för den förmodade mekanismen för en eventuell prestationsförmågefördel
Vår analys tyder på att PSE endast vid höga doser har potential att förbättra idrottsprestationen. Den kastar också lite ljus över den möjliga mekanism som skulle kunna fungera. En tidigare metaanalys visade att PSE i vila orsakade en statistiskt signifikant liten ökning av det systoliska blodtrycket (1 mmHg) och HR (3 slag/min), även om det diastoliska blodtrycket inte förändrades. Vi hittade 11 studier som rapporterade HR-förändringar efter PSE-intag under träning. Våra data visade att denna genomsnittliga HR-ökning bibehålls under träning med den största ökningen på 13 slag/min . Subgruppsanalyserna visade att de största effektstorlekarna sågs vid höga doser och hos idrottare med hög maximal syreupptagning (VO2 max). Tre enskilda studier visade en prestationseffekt . Gill et al. visade att HR ökade signifikant från 166 till 175 slag/min, och Hodges et al. visade en icke-signifikant ökning från 185 till 190 slag/min. Pritchard-Peschek et al. rapporterade också en icke-signifikant ökning från 176 till 180 slag/min. Med tanke på att studier som inte visade någon prestationsökning visade minst lika stora och signifikanta HR-ökningar under träning verkar det osannolikt att – i sig självt – förändringar i HR ligger till grund för någon prestationsförbättring.
I samband med RPE-, GLU- och LAC-nivåer under träning är det svårare att komma till rätta med bristen på data, med endast mellan fem och sju studier som rapporterar tillräcklig information. Vi observerade en liten, trivial minskning av alla dessa parametrar. Det är dock värt att utforska de enskilda studierna, eftersom den statistiska kraften av att para ihop individer i en crossover-studie går förlorad under en metaanalys.
För RPE visade ingen av de fem inkluderade studierna meningsfulla skillnader mellan PSE och placebo . Ytterligare en studie rapporterade inga värden, men uppgav att det inte fanns några signifikanta skillnader . Glukosnivåerna var inte signifikant annorlunda i fyra av de fem studier som ingick i metaanalysen . Ytterligare en studie, som inte ingick i analysen eftersom den inte rapporterade några värden, konstaterade återigen att det inte fanns någon PSE-effekt på GLU . En studie rapporterade dock ökade GLU-nivåer efter träning efter PSE-behandling . Detta var en av de få studier som också visade en effekt på prestationsförmågan (minskad tid i TT-cykling). Intressant nog var det i detta fall GLU-nivån före träning som korrelerade med den ökade prestationen i cykeltidskörningen. Laktatnivåerna förändrades inte signifikant i fem av de sju studier som ingick i metaanalysen . Däremot minskade de signifikant i två studier . I en studie rapporterades inte LAC-nivåerna, men författarna uppgav ändå att det inte fanns någon signifikant förändring .
Med tanke på att endast tre av de 16 studier som ingick i vår analys visade en prestationsfördel är det värt att i detalj undersöka vilka sekundära parametrar som förändrades i dessa studier för att se om detta kan informera om mekanismen. Gill et al. mätte en ökning av det maximala vridmomentet vid isometrisk knäextension och en förbättring av toppeffekten vid maximal cykelprestanda hos 22 friska manliga frivilliga. När det gäller lungfunktionen sågs små men signifikanta ökningar av den forcerade vitalkapaciteten (FVC) och den forcerade utandningsvolymen under 1 s (FEV) efter intag av PSE. Detta stämmer överens med PSE:s välkaraktäriserade roll när det gäller att stimulera det sympatiska nervsystemet och fungera som en bronkdilatator. Det är osannolikt att detta förklarar den effekt på toppeffekten som observerats här, och det är inte heller troligt att en liten ökning av FVC och FEV förbättrar idrottsprestationer vid uthållighetstävlingar med tanke på bristen på konsekvent ergogen effekt av läkemedel som är mycket effektivare när det gäller att öka lungfunktionen, t.ex. salbutamol .
Hodges et al. fann att PSE signifikant minskade tiden för att slutföra en 1500 m tidskörning hos sju friska manliga försökspersoner. Inga andra uppmätta parametrar (HR, LAC, GLU, arteriellt O2-partialtryck, arteriellt koldioxidpartialtryck och arteriell syrgasmättnad) förändrades dock signifikant.
Pritchard-Peschek et al. rapporterade en signifikant förbättring av TT-prestanda vid cykling efter PSE hos sex tränade manliga cyklister och triathleter. Som tidigare nämnts rapporterade denna studie ökade GLU-nivåer efter träning efter PSE-behandling. Ingen signifikant PSE-effekt hittades på LAC, pH i blodet, substratoxidation, RPE eller HR. PSE ökade signifikant plasmakoncentrationerna av noradrenalin, ett förväntat resultat för ett läkemedel som har indirekt agonistisk aktivitet på hjärtats β-receptorer och perifera α1-receptorer, genom frisättning av noradrenalin från den cytoplasmatiska poolen . Giltigheten av eventuella ergogena effekter av denna ökade β-receptoraktivitet undergrävs dock av de två efterföljande liknande studierna från denna grupp, som använde större urvalsstorlekar (n = 10) och som inte visade någon prestationsfördel trots en ökning av plasmanorepinefrin .
Lätt tillgängliga läkemedel som används som avsvällande medel och som inte är förbjudna av WADA, t.ex. fenylefrin, agerar direkt på perifera α-receptorer och har en begränsad förmåga att korsa blod-hjärnbarriären och/eller verka som ett centralt stimulerande medel . PSE är mer fettlösligt och är därför mer tillgängligt för det centrala nervsystemet. Följaktligen kan det i princip fungera som både perifer och central stimulant. De biokemiska, fysiologiska och psykologiska uppgifterna i vår systematiska genomgång och metaanalys ger dock ingen konsekvent förklaring till en möjlig ergogen mekanism. Hjärtfrekvensen ökade, men i de flesta studier fanns det ingen åtföljande prestationsförbättring; i vissa studier som visade en prestationsförbättring fanns det faktiskt ingen signifikant förändring av hjärtfrekvensen. Några studier visar förändringar i plasmametaboliter (GLU/LAC) som kan tyda på förbättrat substrat- eller syreutnyttjande. Andra studier visar dock inga metabolitförändringar även om det finns en prestationsförbättring. Till skillnad från andra av WADA förbjudna stimulantia, t.ex. amfetamin, är ansträngningsuppfattningen (RPE) helt oförändrad av PSE i låga eller höga doser, oavsett om det finns någon prestationsfördel.
Rational för WADA:s upptagande av pseudoefedrin i förteckningen över förbjudna dopingpreparat
WADA:s förteckning över förbjudna preparat kan omfatta alla preparat som uppfyller två av följande tre kriterier: (i) det har potential att förbättra eller öka idrottsprestationen, (ii) det utgör en faktisk eller potentiell hälsorisk för idrottsutövaren, (iii) det bryter mot idrottens anda. Uppenbarligen uppfyllde PSE dessa kriterier och förbjöds fram till 2004, uppfyllde dem inte mellan 2004 och 2010 (då det togs bort från listan över förbjudna produkter) och uppfyllde dem sedan igen efter 2010 (då det återkom till listan över förbjudna produkter). För närvarande är PSE endast förbjudet i tävlingssammanhang. Ett dopingbrott begås om en idrottsman har en PSE-koncentration i urinen som är högre än 150 μg/ml. Även med tanke på den biologiska variabiliteten i enskilda punktmätningar är denna nivå tillräckligt hög för att det inte ska vara möjligt att producera ett positivt urinprov om en idrottsman avbryter en terapeutisk dos av PSE mer än 24 timmar före tävlingen. Det är dock möjligt, om än inte garanterat, att överskrida dessa nivåer inom 24 timmar efter att ha tagit PSE i normal terapeutisk dos, och det är omöjligt att inte överskrida dem när man tar en supraterapeutisk dos.
WADA övervakade användningen av PSE i dopningsprover när det inte var förbjudet från 2004 till 2009. WADA:s argument för att återinföra förbudet mot PSE 2010 framfördes i ett frågeformulär som publicerades som en del av 2010 års förteckning över förbjudna preparat :
”Resultaten av övervakningsprogrammet under de senaste fem åren har visat på en ihållande ökning av prover som innehåller pseudoefedrin. Programmet visade på ett tydligt missbruk av denna substans med höga koncentrationer i ett antal sporter och regioner. Tillgänglig litteratur visar dessutom vetenskapliga bevis för pseudoefedrins prestationshöjande effekter utöver vissa doser.”
En viss ökning av PSE-användningen kunde förväntas när förbudet upphävdes med tanke på att det bästa läkemedlet för att behandla nasal avsvällning i samband med tävlingar nu var fritt tillgängligt för idrottsmännen utan hot om påföljd. Förmodligen talade den geografiska och idrottsspecifika karaktären hos ökningen mot denna mer välvilliga tolkning. Ett ytterligare problem, som inte uttryckligen noterats av WADA, men som vissa antidopingforskare har nämnt, är att en av PSE:s mindre metaboliter, norpseudoefedrin (katin), fanns med på listan över förbjudna preparat under denna period. Idrottare skulle därför kunna hävda att ett misslyckat dopingresultat med katin var en följd av att de tog det nu tillåtna PSE. Användning av PSE skulle därför maskera katinmissbruk.
Vår systematiska genomgång ifrågasätter dock WADA:s uttalande att ”tillgänglig litteratur visar vetenskapliga bevis för prestationshöjande effekter av pseudoefedrin utöver vissa doser”. En forskningsartikel skulle behöva ha publicerats mellan 2004 och 2009 för att kunna ligga till grund för denna förändring av politiken. Under denna period hittade vi i vår sökning tre studier som inte rapporterade någon effekt på prestationen och endast en som var av motsatt åsikt. Den studien publicerades 2006 och är den enda artikel som WADA citerar under perioden 2004-2009 som visar på en prestationsförbättring för att motivera sitt beslut . Den visade på en prestationsfördel baserat på endast sex brittiska collegelöpare på 1500 m, varav den snabbaste sprang över 4:15 min för distansen. IAAF:s (International Association of Athletics Federations) kvalifikationsstandard för denna tävling vid de olympiska spelen 2016 var 3:36 min, vilket gör att denna ämnesgrupp är långt ifrån elit. Med tanke på att PSE inte är förbjudet utanför tävling skulle en WADA-godkänd studie på elitidrottare vara fördelaktig för att stödja den nuvarande policyn.
Med tanke på svårigheten att göra mätningar på elitidrottare är det möjligt att WADA behandlar elitidrottares systematiska missbruk av ett läkemedel som ett partiellt bevis för dess effektivitet i den ämnesgruppen. Användning av en högre dos än nödvändigt av ett läkemedel (eller till och med användning överhuvudtaget av ett läkemedel där det inte finns något kliniskt behov) anses också strida mot ”idrottens anda”. En liknande motivering användes förmodligen för det mer beryktade förbudet 2016 mot hjärtmedicinen meldonium när den extremt utbredda användningen av den bland östeuropeiska idrottare blev känd, trots den dåliga evidensbasen för dess prestationshöjande effekt. När det gäller PSE finns det ytterligare ett problem, nämligen att idrottare i vissa länder måste kringgå statliga bestämmelser som är utformade för att bekämpa produktionen av olagliga rekreationsdroger för att få tillgång till de högre doserna.
Lämna ett svar