Effekten av EGFR-mutationsstatus och hjärnmetastasering för icke-småcellig lungcancer som behandlas med ramucirumab plus docetaxel

Abstrakt

Syften: För närvarande måste kombinationsbehandling av ramucirumab (RAM) + docetaxel (DOC) spela en viktigare roll som andrahandsbehandling. Epitelial growth factor receptor (EGFR) mutation står för cirka 50 % av onkogena drivkraftsmutationer hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) i asiatiska delmängder. Antalet hjärnmetastaser (BM) är relativt sett högre hos EGFR-mutationspositiva patienter jämfört med EGFR-vildtypspatienter. Syftet med denna studie är att utvärdera effekten av RAM + DOC med fokus på EGFR-mutation och BM. Metoder: Vi granskade retrospektivt konsekutiva avancerade NSCLC-patienter som fick kombinationsbehandling av RAM + DOC vid tre institutioner. Totalt 112 patienter med NSCLC rekryterades för effektivitetsanalyser. Vi utvärderade effekten av RAM + DOC för EGFR-muterad NSCLC med endpoints inklusive progressionsfri överlevnad (PFS), tid till behandlingssvikt (TTF) och total överlevnad. Resultat: Median PFS var 5,7 månader för EGFR-mutantgruppen jämfört med 3,6 månader för EGFR-vildtypgruppen (HR 0,53, 95 % CI 0,32-0,87; p = 0,01). Median TTF var 5,1 månader för EGFR-mutantgruppen jämfört med 2,8 månader för EGFR-vilttypgruppen (HR 0,53, 95 % CI 0,33-0,85; p = 0,007). Median PFS och TTF i EGFR-mutantgruppen var betydligt längre än median PFS och TTF i EGFR-vilttypgruppen. Den multivariata analysen identifierade EGFR-mutationsstatus som en oberoende gynnsam faktor för PFS. I undergruppsanalyser av BM var median-PFS för EGFR-mutantgruppen (2,8 månader) signifikant kortare än för EGFR-vildtypgruppen (5,1 månader) (HR 7,27, 95 % KI 1,78-29,68; p = 0,002). Slutsats: Denna studie visade att EGFR-mutationsstatus och BM kan vara prediktiva eller prognostiska faktorer för PFS.

© 2020 Författaren/författarna Publicerad av S. Karger AG, Basel

Introduktion

För närvarande är immunkontrollpunktshämmare (ICI) monoterapi eller kombinationsbehandling med ICI plus platinadubblettbehandling standardbehandling i första linjens behandling för patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) . Men även om patienterna behandlas med ICI plus platinadubbel kombinationsterapi är svarsfrekvensen cirka 50 %. Med andra ord finns det många fall av initial resistens mot ICI plus platinadubblet i klinisk praxis. Hos dessa patienter som är resistenta mot första linjens behandling, inklusive ICI, behövs effektivare behandling som andra linjens behandling.

Docetaxel (DOC) visade överlägsenhet när det gäller den totala överlevnaden (OS) vid jämförelse med bästa stödjande behandling som andra linjens behandling hos patienter med NSCLC . DOC-monoterapi har därför varit standardbehandling i cirka 15 år vid andrahandsbehandling.

Ramucirumab (RAM) är en monoklonal IgG1-antikropp som binder till receptor-2 för vaskulär endotelisk tillväxtfaktor (VEGF) och förhindrar att VEGF binds och aktiveras . REVEL-studien, som publicerades 2016 som en randomiserad fas III-studie, visade att kombinationsbehandling av RAM + DOC var överlägsen för OS jämfört med DOC-monoterapi . I REVEL-studien visade subgruppsanalyser generellt sett konsekventa fördelar oavsett histologi, ålder eller symtom i utgångsläget . Därför måste kombinationsbehandling av RAM + DOC spela en viktigare roll som andrahandsbehandling.

Å andra sidan står mutationer i den epiteliala tillväxtfaktorreceptorn (EGFR) för cirka 10 % av onkogena drivmutationer hos patienter med avancerad NSCLC , särskilt i asiatiska undergrupper, där högre frekvenser (cirka 50 %) av EGFR-positiva mutationer ses . För patienter med EGFR-muterad avancerad NSCLC är EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI) standardbehandlingen . Nyligen visade fas III-studier att kombinationen av EGFR-TKI (erlotinib) plus anti-angiogena medel (bevacizumab eller RAM) avsevärt förlängde den progressionsfria överlevnaden (PFS) vid avancerad EGFR-muterad NSCLC . Dessa resultat kan tyda på den viktiga roll som hämning av VEGF-systemet spelar för EGFR-muterad NSCLC. Dessutom finns det en rapport om att antalet hjärnmetastaser (BM) är relativt högre hos EGFR-muterade patienter jämfört med EGFR-patienter av vildtyp . Det finns dock inga rapporter som undersöker effekten av RAM + DOC med fokus på EGFR-mutation och BM. För att utvärdera detta utförde vi därför denna retrospektiva studie.

Material och metoder

Patienter

Vi granskade retrospektivt konsekutiva avancerade NSCLC-patienter som fick kombinationsbehandling av RAM + DOC mellan juni 2016 och december 2018 vid tre institutioner. Totalt 114 patienter med NSCLC ingick i den här studien. Kliniska data hämtades från elektroniska medicinska journaler i enlighet med studieprotokollet. De kliniska egenskaperna omfattade EGFR-mutationsstatus, ålder, kön, histologi, kliniskt stadium (UICC åttonde upplagan), rökningshistoria, Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus, antal tidigare behandlingar, tidigare bevacizumab eller tidigare ICI-behandling och BM före RAM + DOC. Denna studie godkändes av den institutionella granskningsnämnden vid varje institution.

EGFR-mutationsanalys

Två patienter analyserades inte för EGFR-mutationer i klinisk praxis. Genomiskt DNA isolerades från paraffininbäddade vävnader eller cytologiskt material såsom bronkial lavagevätska och pleurautgjutningar. Kliniska prover testades med cobas EGFR Mutation Test version 2.0 (Roche Diagnostics, Tokyo, Japan) eller PCR-klämmetoden med peptidnukleinsyra-låst nukleinsyra (PNA-LNA) (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokyo, Japan).

Bearbetning

Totalt 112 patienter med NSCLC rekryterades för effektivitetsanalyser. RAM 10 mg/kg och DOC 60 mg/m2 administrerades intravenöst var tredje vecka tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Primär eller sekundär profylaktisk pegylerad granulocytkolonistimulerande faktor och dosändring tilläts enligt bedömning av behandlande läkare.

Resultat och effektutvärderingar

Målen för den här studien var att utvärdera effekten av RAM + DOC för EGFR-muterad NSCLC med effektmått som PFS, tid till behandlingsmisslyckande (TTF) och OS med dataskärning senast i april 2019. PFS definierades som ett intervall från den första dagen av RAM + DOC till det första tecknet på sjukdomsprogression eller död. TTF definierades som ett intervall från den första dagen av RAM + DOC till att behandlingen avbryts av någon anledning. OS fastställdes som ett intervall från den första dagen av RAM + DOC till någon dödsorsak. Tumörrespons utvärderades av utredarna enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) definierades som andelen patienter med det bästa totala svaret för fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR). Sjukdomskontrollfrekvens (DCR) definierades som andelen patienter med det bästa totala svaret för CR, PR eller stabil sjukdom (SD).

Statistisk analys

Överlevnadskurvor beräknades med Kaplan-Meier-metoden och jämfördes med log-rank-testet (EGFR-mutant jämfört med EGFR-vildtyp). Utforskande analyser, subgruppsanalyser och multivariata analyser genomfördes också. Statistiska analyser utfördes med hjälp av Students t- och χ2-test och Fishers exakta test för kontinuerliga respektive kategoriska variabler. Statistiska analyser utfördes med hjälp av programvara SPSS, version 23.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). Statistisk signifikans indikerades av p-värden på mindre än 0,05.

Resultat

Patientkaraktäristik

Totalt 112 patienter rekryterades till denna studie för effektivitetsanalyser. EGFR-mutationer upptäcktes hos 24 (21,4 %) av de inskrivna patienterna. Av dessa patienter hade 17 exon 19-deletionen och 7 exon 21 L858R-punktmutationen. Enligt resultaten delades alla patienter in i två grupper: EGFR-mutantgrupp (n = 24) och vildtypgrupp (n = 88). Egenskaperna hos alla patienter och varje grupp av EGFR-status anges i tabell 1. Båda grupperna var väl balanserade enligt EGFR-mutationsstatus. Kvinnor och aldrig rökare var dominerande egenskaper i EGFR-mutantgruppen. I båda grupperna hade majoriteten av patienterna behandlats med ICI-behandling före RAM + DOC. I EGFR-mutantgruppen var förekomsten av BM statistiskt sett vanligare än i vildtypgruppen (p = 0,028).

Tumörrespons

Alla patienter bedömdes med avseende på terapeutiskt svar (tabell 2). Av de 112 inskrivna patienterna bedömdes dock 11 som NE (inte utvärderade) eftersom dessa patienter inte skannades med datortomografi (CT) i klinisk praxis. ORR hos alla patienter var 34,8 % (95 % konfidensintervall 25,9-43,8 %). I EGFR-mutantgruppen uppnådde 10 patienter PR (ORR 41,7 %, 95 % CI 20,4-62,9 %) och 7 uppnådde SD (DCR 70,8 %, 95 % CI 51,2-90,4 %).

PFS- och OS-analyser

Vid data cutoff (april 2019) hade 15 (62,5 %) patienter i EGFR-mutantgruppen avlidit. Medianuppföljningstiden var 9,1 månader. Medianvärdet för PFS, TTF och OS för alla patienter var 3,9, 3,2 respektive 11,3 månader.

Medianvärdet för PFS var 5,7 månader för EGFR-mutantgruppen jämfört med 3,6 månader för EGFR-vildtypgruppen (HR 0,53, 95 % KI 0,32-0,87; p = 0,01) (fig. 1a). Median TTF var 5,1 månader för EGFR-mutantgruppen jämfört med 2,8 månader för EGFR-vildtypgruppen (HR 0,53, 95 % KI 0,33-0,85; p = 0,007). I den icke-squamösa undergruppen var median PFS 5,7 månader för EGFR-mutantgruppen jämfört med 3,4 månader för EGFR-vildtypgruppen (p = 0,007).

Median OS var 12,4 månader för EGFR-mutantgruppen jämfört med 10,9 månader för EGFR-wildtypgruppen (HR 0,72, 95 % KI 0,40-1,30; p = 0,272) (fig. 1b). OS för EGFR-mutantgruppen visade ingen statistisk skillnad jämfört med EGFR-vildtypgruppen.

Univarierad analys av PFS identifierade EGFR-mutationsstatus som signifikant gynnsam. De utvalda prognostiska faktorerna, av vilka p-värdena var <0,2 i den univariata analysen, inkluderades i den multivariata analysen. Multivariat analys identifierade EGFR-mutationsstatus som en oberoende gynnsam faktor för PFS (tabell 3).

I undergruppsanalyser av BM, var den mediala PFS för EGFR-mutantgruppen (2.8 månader) var signifikant kortare än den för EGFR-vildtypgruppen (5,1 månader) (HR 7,27, 95 % CI 1,78-29,68; p = 0,002) (fig. 1c). Å andra sidan, i undergruppen utan BM, var median-PFS för EGFR-mutantgruppen (7,0 månader) signifikant längre än för EGFR-vildtypgruppen (3,3 månader) (HR 0,35, 95 % KI 0,19-0,64; p = 0,00039) (fig. 1c).

Simmersplotten avslöjar behandlingslängden för RAM + DOC. I EGFR-mutantgruppen var PFS relativt kortare hos patienter med BM (fig. 2).

I patienter med BM identifierade univariat analys av PFS kliniskt stadium och EGFR-mutationsstatus som en signifikant dålig prognostisk faktor. De utvalda prognostiska faktorerna, av vilka p-värdena var <0,2 i univariat analys, inkluderades i multivariat analys. Multivariat analys identifierade EGFR-mutationsstatus som en oberoende dålig faktor för PFS (tabell 4).

Diskussion

Såvitt vi vet är detta den första rapporten som undersöker effekten av RAM + DOC hos patienter med EGFR-muterad NSCLC jämfört med EGFR-vildtyp. I vår studie identifierades EGFR-mutationsstatus som en oberoende gynnsam faktor för PFS. I undergruppsanalyser av BM identifierades dock EGFR-mutationsstatus som en oberoende dålig prognostisk faktor för PFS. Med andra ord fanns det en betydande interaktion mellan EGFR-mutationsstatus och BM. Även om vi inte har några definitiva biologiska data som förklarar dessa resultat, överväger vi följande mekanismer.

VEGF är en kritisk angiogen faktor som deltar i främjandet av endotelcellstillväxt och förändrad kärlpermeabilitet, vilket underlättar metastatisk spridning och tumörprogression . EGFR- och VEGF-vägar är nära besläktade och har gemensamma nedströms signalvägar . Särskilt i EGFR-muterade lungcancerceller stimuleras VEGF-produktionen genom en dominerande aktivering av MET/Gab1-axeln . EGFR-muterade tumörer uppvisade betydligt högre VEGF-uttryck jämfört med EGFR-tumörer av vildtyp. Därför är hämning av VEGF en effektiv strategi för patienter med EGFR-muterad NSCLC. Vi har tidigare rapporterat att dubbel hämning av VEGF-receptorn och EGFR (bevacizumab plus erlotinib) förlängde PFS hos patienter med obehandlad EGFR-muterad NSCLC . Nyligen visade retrospektiv analys att nintedanib (anti-angiogent medel) plus DOC kombinationsbehandling var effektiv i EGFR-TKI-resistenta EGFR-muterade NSCLC .

Interessant nog var PFS betydligt kortare i en undergrupp av EGFR-muterade patienter med BM än för de andra grupperna. Enligt en tidigare rapport hade patienter med BM sämre prognoser i EGFR-muterad NSCLC . Vid första linjens behandling visade vår tidigare rapport att tillägg av bevacizumab inte gav någon fördel för patienter med BM i fråga om PFS. Före strålbehandling av BM sågs dock bättre överlevnad hos patienter med EGFR-muterad NSCLC . I den aktuella studien behandlades de flesta patienterna före RAM + DOC-behandling med många tidigare behandlingar, särskilt i den EGFR-muterade gruppen. Detta kan ha påverkat en förtidsbias i EGFR-mutant med BM-undergruppen. Baserat på resultaten i denna studie kan för EGFR-muterad NSCLC med BM-subgrupp förbehandling för BM, såsom stereotaktisk radiokirurgi vara en bättre strategi före RAM + DOC.

Denna studie innehöll flera begränsningar. För det första var studien retrospektiv i sin utformning. För det andra var urvalet för EGFR-mutantgruppen relativt litet jämfört med EGFR-vildtypgruppen. Dessutom var provstorleken på BM-undergruppen ganska liten; därför kan detta betraktas som explorativa analyser. Framtida prospektiva studier bör omfatta större kohorter. För det tredje utfördes inte strikt hjärnavbildningsskanning för alla patienter före RAM + DOC-behandling eftersom denna studie var retrospektiv till sin natur. Slutligen kunde vi inte förklara de definitiva biologiska mekanismerna för att RAM + DOC är mindre effektivt för EGFR-muterad NSCLC med BM. För att bekräfta våra resultat har en prospektiv studie pågått för att utvärdera effekten av RAM + DOC för NSCLC med BM .

Slutsats

I patienter som behandlades med RAM + DOC var median PFS och TTF i EGFR-mutantgruppen signifikant längre än för EGFR-vildtypgruppen. I undergruppsanalyser av BM var median PFS för EGFR-mutantgruppen signifikant kortare än för EGFR-vilttypgruppen. Denna studie visade att EGFR-mutationsstatus och BM kan vara prediktiva eller prognostiska faktorer för PFS.

Acknowledgements

Författarna tackar avdelningen för andningsmedicin vid St. Marianna University School of Medicine och Matsusaka Municipal Hospital för råd och hjälp. Författarna tackar också Jason Tonge från St. Marianna University School of Medicine för att ha granskat språket i denna artikel.

Etikförklaring

Denna studie har godkänts av den institutionella granskningsnämnden vid St. Marianna University School of Medicine (godkännandenummer: 4331) och genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Den institutionella granskningsnämnden godkände att den här studien undantog sig behovet av informerat samtycke på grund av den retrospektiva kohortstudien. Opt-out gjordes på webbplatsen för St. Marianna University School of Medicine Hospital.

Oppenbarhetsförklaring

Dr Furuya har fått talararvoden som arvoden från Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma och Pfizer Japan. Dr Ito har fått forskningsbidrag och talararvoden i form av arvoden från Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, MSD, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma och Pfizer Japan. Dr Mineshita har fått forskningsbidrag och talararvoden i form av arvoden från Chugai, AstraZeneca, Novartis Pharma, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Daiichi Sankyo, Astellas Pharma och Pfizer Japan. Resterande författare har uppgett att de inte har några intressekonflikter.

Finansieringskällor

Denna forskning har inte fått något specifikt bidrag från finansieringsorgan inom den offentliga, kommersiella eller icke-vinstdrivande sektorn. Författarna deklarerar inga konkurrerande finansiella och icke-finansiella intressen.

Författarnas bidrag

N.F. och K.I. utformade studien och reviderade manuskriptet. K.I. utförde statistiska analyser. T.S., N.H., K.K. och T.I. utförde dataextraktion och utarbetade manuskriptet. Y.K., O.H. och M.M. granskade kritiskt och reviderade manuskriptet. Alla författare godkände det slutliga manuskriptet.

Författarkontakter

Artikel/Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denna artikel är licensierad under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Användning och distribution för kommersiella ändamål samt all distribution av modifierat material kräver skriftligt tillstånd. Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, ändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för att se om indikationer och dosering har ändrats och om varningar och försiktighetsåtgärder har lagts till. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel. Ansvarsfriskrivning: De uttalanden, åsikter och uppgifter som ingår i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte förlagets eller redaktörernas. Förekomsten av annonser och/eller produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig allt ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.