Effekten av alkoholkonsumtion på den cirkadiska kontrollen av människans kroppstemperatur är tidsberoende

alkohol är den vanligaste psykoaktiva drogen i västerländska länder och leder till somatiska, psykiska och sociala störningar. Den kronobiologiska aspekten av alkoholrelaterade sjukdomar har inte undersökts, men om alkoholen förändrar de biologiska rytmerna kan vissa komplikationer som sömn- eller depressionsstörningar, som ofta förknippas med alkohol och som också är kända för att ha en stark kronobiologisk bestämning, delvis förklaras med ett kronobiologiskt synsätt. Den cirkadiska temperaturrytmen är ett av de viktigaste indexen för 24-timmarssynkronisering och är viktig för människans anpassning till sin miljö. Endast ett fåtal kontrollerade studier behandlar alkoholens effekt på kroppens kärntemperatur (12-14), och de undersöker enstaka doser etanol. Inga publicerade studier rapporterar effekterna av en 24-timmarskonsumtionsperiod, av den typ som finns hos tunga drickare. Två stora problem uppstår vid genomförandet av en sådan studie. För det första är det svårt att övervaka temperaturen hos alkoholister under sjukdomsförloppet på grund av deras dåliga följsamhet. För det andra är det inte etiskt acceptabelt att ge alkoholhaltiga drycker till abstinenta patienter. Vi genomförde därför en studie baserad på en 26-timmars alkoholkonsumtionsperiod med friska frivilliga. Den totala dosen nådde upp till den mängd som alkoholiserade patienter i allmänhet intar, dvs. 256 g/dag (vilket ungefär motsvarar 2,5 l vin vid 12° procent, 700 ml whisky vid 40° procent eller 6 l öl vid 4,5° procent), som administrerades med jämna mellanrum under försöket. Rektaltemperaturen övervakades under hela försöket för att studera den cirkadiska temperaturcykeln under alkoholkonsumtion jämfört med den under en kontrollsession.

Subjekt.

Nio friska män (tabell 1) i åldrarna 21-30 år (23,3 ± 2,9 år) ingick efter att ha erhållit deras informerade skriftliga samtycke. Livsstil, fysisk hälsa och klinisk status bedömdes genom kliniska rutin- och laboratorieundersökningar för att avgöra om de kunde delta i studien. Alla försökspersoner synkroniserades med dygnsaktivitet och nattlig vila. Försökspersonerna hade inga fysiska avvikelser vid undersökningstillfället. Kroppsmasseindex varierade mellan 20 och 25. Ingen försöksperson hade en aktuell eller tidigare diagnos av missbruk eller beroende av alkohol, tobak eller andra substanser. De tog inga mediciner, arbetade inga roterande skift, tog inga transmeridionala flygningar och hade ingen infektion eller sjukdom under minst en månad före sessionen. Ingen försöksperson hade en aktuell eller tidigare depressiv sjukdom eller psykos. Alla poäng på Montgomery och Asbergs (10) skala för depressionsklassificering var lägre än 18, vilket uteslöt en aktuell depressiv sjukdom. Ingen försöksperson hade en aktuell diagnos av fördröjd eller avancerad fas eller hypernyctohemeralt syndrom. Horne och Ostbergs (7) poäng varierade mellan 39 och 59 (medelvärde 49,5 ± 6,8), ett kriterium som uteslöt dem som var ”definitivt morgon-” eller ”definitivt kvällstyper”. Rutinblodräkningar och blodkemi låg inom normalområdet, och hiv- och hepatit B- och C-tester var negativa.

Experimentellt protokoll.

Den etiska kommittén i Lille, Frankrike, godkände studien. Den cirkadiska rytmen för kroppstemperaturen studerades hos nio friska manliga frivilliga under en enkelblind, randomiserad, crossover-studie där man jämförde en 26-timmars alkoholsession med en 26-timmars placebosession. Under alkoholsessionen (tabell 2) administrerades 256 g etanol mellan kl. 10.00 den första dagen och kl. 12.00 den andra dagen för att uppnå alkoholkoncentrationer i blodet mellan 0,5 och 0,7 g/l under hela sessionen. För att få en signifikant blodalkoholkoncentration (BAC) i början av datainsamlingen (1200) administrerades 20 g etanol oralt vid 1000, 1100 och 1200. Därefter administrerades 10 g/h från 1300 till 2100 och från 0700 till 1100 på den andra dagen. Den administrerade alkoholen blandades med fruktjuice. Vid placebotillfället administrerades endast fruktjuice. För att göra det möjligt för försökspersonerna att sova samtidigt som de upprätthöll en tillräckligt hög alkoholkoncentration administrerades 7 g/h alkohol (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Frankrike) i en saltlösning intravenöst under natten (mellan 22.00 och 06.00) under alkoholsessionen och enbart saltlösning under kontrollsessionen. En rektal sond (Squirrel Logger Equipment, Grant Instruments, Cambridge, UK) för att registrera kärntemperaturen sattes in kl. 12.00 och lämnades på plats under hela övervakningsperioden. Rektaltemperaturen registrerades var 20:e minut under hela den 26 timmar långa försöksperioden. Alla sessioner ägde rum mellan november och april. För varje försöksperson var de två sessionerna åtskilda med 2 till 5 veckor. Försökspersonerna togs in till det kliniska undersökningscentret kl. 0800. Under observationen från kl. 1000 den första dagen till kl. 1500 den andra dagen låg försökspersonerna i sängen, läste och tittade på TV; de åt standardiserade måltider kl. 0800, 1200 och 1900 den första dagen och kl. 0800 och 1200 den andra dagen. De gick hem klockan 15.00. Ljuset var släckt mellan 2200 och 0600. Omgivningstemperaturen varierade mellan 20 och 22 °C under sessionen. Blodprover togs var sjätte timme (1200, 1800, 2400, 0600 och 1200) för bestämning av alkoholhalten i blodet. När blodproverna togs klockan 2400 var rummet upplyst av ljus med en genomsnittlig intensitet på 50 lx.

Statistisk analys.

Alla statistiska analyser utfördes med SAS-programvaran (SAS Institute, Cary, NC). Statistiskt signifikanta skillnader mellan alkohol- och kontrollsessionerna fastställdes med tvåvägs ANOVA med upprepade åtgärder. En allmän linjär blandad modell för upprepade data (9) användes för att bedöma temperaturvariationer över tid och grupp. Därefter utfördes statistiska jämförelser för varje punkt i det cirkadiska temperaturmönstret med det parade Wilcoxons rangsummetestet.

RESULTAT

Figur 1 visar typiska temperaturmönster hos de frivilliga. I figur2 redovisas temperaturmönstren för gruppen under kontroll- och alkoholsessionerna, och i figur3 redovisas BAC-värdena vid fem punkter under dagen, vilket motsvarar försöksprotokollet. Interaktionen (ANOVA) mellan tidsfaktorn och gruppfaktorn var signifikant (P < 0,0001). Varje tidpunkt i temperaturmönstret under alkoholsessionen jämfördes med motsvarande tidpunkt under kontrollsessionen med hjälp av parat Wilcoxons rangsummetest. Denna jämförelse visade att temperaturen under alkoholsessionen var signifikant högre på natten (P-värde mellan 0,046 och 0,007 mellan 0300 och 0820) och signifikant lägre på dagen, i början av försöket (P-värde mellan 0,047 och 0,007 mellan 1240 och 1400). Före, mellan och efter dessa timmar skiljde sig temperaturen inte nämnvärt åt. Den lägsta medeltemperaturen var 0,36 °C högre under alkoholsessionen (medelvärde 36,48 ± 0,18 °C) än under kontrollsessionen (medelvärde 36,12 ± 0,17 °C). Den högsta temperaturen under alkoholsessionen var 37,03 ± 0,22 °C, jämfört med 37,07 ± 0,12 °C under kontrollsessionen. Minskningen av amplituden av den cirkadiska temperaturrytmen mellan de två sessionerna (43 %) beror alltså på den högre lågpunkten under alkoholsessionen jämfört med kontrollsessionen. Sju av nio frivilliga upplevde en hypertermisk effekt på natten.

DISKUSSION

Kontrollerade studier av människor och andra djur som har behandlat alkoholens verkan på kroppstemperaturen fokuserade på effekten av en engångsdos etanol och beaktade den under några timmar efter administreringen. I alla dessa studier drogs slutsatsen att alkohol har en hypotermisk effekt. Hos människor fann Reinberg et al. (13) att det cirkadiska 24-timmarsmedelvärdet av den orala temperaturen sjönk när en engångsdos på 0,67 g/kg administrerades klockan 0700, men att den inte påverkades av samma engångsdos när den administrerades klockan 1100, 1900 eller 2300. O’Boyle et al. (12) registrerade muntemperaturen under 3 timmar efter konsumtion av 0,8 ml/kg alkohol vid antingen 0800 eller 1600. De observerade en alkoholinducerad sänkning av den orala kroppstemperaturen under 0800-sessionen och ingen effekt under 1600-sessionen. Yap et al. (14) fann en hypotermisk effekt under de två timmar som följde på administreringen av 0,75 g/kg alkohol kl. 0900, 1500, 2100 och 0300. Rapporter om gnagare anger att alkoholadministration sänker kroppstemperaturen (2), och det har antagits att etanol inducerar en nedåtgående förskjutning av börvärdet för temperaturkontroll (1, 5). En annan föreslagen mekanism är att alkohol undertrycker termoregleringen (11).

Vår studie av alkoholens effekter på kroppstemperaturen är, såvitt vi vet, den första cirkadiska studien som utförts. Den använder en standardiserad och långvarig administrering för att få experimentella förhållanden som ligger nära de förhållanden som alkoholpatienter upplever. Så kallade maskeringseffekter som är kända för att påverka temperaturen (6) har kontrollerats under hela försöket. Volontärerna låg i sängen, omgivningstemperaturen hölls mellan 20 och 22 °C, måltiderna var standardiserade och ljuset kontrollerades på natten. Alla dessa parametrar var likartade under de båda sessionerna. Vi fann att alkoholkonsumtion ledde till en sänkning av kroppens kärntemperatur i början av försöket, på dagtid (mellan 1240 och 1400), ett resultat som stämmer överens med den standardmässiga hypotermiska effekten av alkohol som rapporterats i litteraturen, enligt beskrivningen ovan. Det viktigaste resultatet av vår studie är dock att alkoholkonsumtion ökade den nattliga kroppstemperaturen. I den här studien visar vi tydligt att alkoholkonsumtion dramatiskt påverkade den cirkadiska kroppstemperaturen genom att framkalla en nattlig ökning (genomsnittlig ökning på 0,36 °C), vilket resulterade i en minskning av amplituden för den cirkadiska temperaturrytmen med 43 %. Våra data, som erhållits på cirkadisk basis, tyder starkt på att alkoholens effekt på kroppstemperaturen är tidsberoende och i slutändan minskar rytmens amplitud. En annan förklaring bör övervägas mot bakgrund av Gallaher och Egners (4) rapport om gnagare. De studerade temperatureffekterna av etanolinjektion klockan 0900 (under viloperioden) i doser från 2 till 6 g/kg. De observerade en hypotermisk effekt men också en återkommande hypertermi under de på varandra följande viloperioderna som kvarstod i flera dagar. De antog att det rörde sig om ett milt abstinenssyndrom eller alternativt en störning av den normala cirkadiska temperaturrytmen. Eftersom alkoholhalten i blodet var lägre under natten än under dagen i vårt experiment kan man inte utesluta en sympatisk rebound i samband med abstinens. Ytterligare experiment behövs dock för att bekräfta denna hypotes. Trots bristen på bekräftelse anser vi ändå att den tidsberoende hypotesen är mer rimlig, eftersom hypertermi vid abstinens i allmänhet observeras efter långa perioder av alkoholism och eftersom våra försökspersoner inte var alkoholister.

Perspektiv

Våra data tyder starkt på att alkohol har en hypertermisk effekt på natten hos människor. Detta kan få allvarliga konsekvenser, särskilt för humöret och sömnen. Ett flertal studier har rapporterat att den cirkadiska temperaturamplituden minskar vid humörstörningar (3) och att sömnen är starkt kopplad till temperaturrytmen (8). Den dramatiska minskning av amplituden av den cirkadiska temperaturrytmen som vi observerade kan åtminstone delvis förklara vissa kliniska tecken som observerats hos alkoholpatienter, inklusive sömn- och humörstörningar. Våra data tyder på att alkoholkonsumtion förvärrar tendensen till utplaning av den cirkadiska temperaturkurvan och följaktligen intensifierar sömn- och humörstörningar. På samma sätt tyder vi på att de patofysiologiska tillstånd, inklusive humör- och sömnstörningar, jetlag, skiftarbete och åldrande, som är kända för att leda till temperaturförändringar, förvärras av alkoholkonsumtion. Ytterligare data om alkoholiserade patienter behövs för att verifiera dessa hypoteser.

FOTNOTER

• Detta arbete stöddes av bidrag från Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Centre Hospitalier Régional Universitaire of Lille och Institut de Recherches Scientifiques sur les Boissons.

• Adress för begäran om tryckning och annan korrespondens: T. Danel, Clinique de la Charité, Centre Hospitalier Régional Universitaire, 59037 Lille Cedex, Frankrike (E-mail:fr).

• Kostnaderna för publicering av denna artikel har delvis täckts genom betalning av sidavgifter. Artikeln måste därför härmed markeras som ”annons” i enlighet med 18 U.S.C. Section 1734 enbart för att ange detta faktum.