Duration of Heart Failure and Effect of Defibrillator Implantation in Patients With Nonischemic Systolic Heart Failure

Introduktion

Trots framstegen i diagnostik och behandling har patienter med hjärtsvikt (HF) en förhöjd dödlighet1. Majoriteten av dödsfallen beror på progressiv pumpsvikt eller maligna arytmier.2 HF:s varaktighet är en riskfaktor för dödlighet av alla orsaker, kardiovaskulär dödlighet och sjukhusvistelse.3,4 Huruvida dödssätten förändras med tiden är inte väl beskrivet. Å ena sidan kan patienter med lång duration av HF drabbas av progressiv myokardfibros och generering av arytmiska substrat med tiden, å andra sidan kan patienter som levt länge med HF utan maligna arytmier ha en relativt lägre risk att dö plötsligt.5 Därför kan varaktigheten av HF påverka risken och dödssättet, och långtidsöverlevare av kronisk HF kan utgöra en lågriskfenotyp för dödliga ventrikulära arytmier.

Då risken för plötslig hjärtdöd (SCD) kan förändras med varaktigheten av HF, kan effekten av implantation av en implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD) också skilja sig åt mellan patienter som har haft HF i många år och patienter som just har fått en upptitrering i optimal medicinsk behandling. Denna studie tar upp hur varaktigheten av HF är förknippad med risken för dödsfall av alla orsaker och SCD hos patienter med icke-ischemisk systolisk hjärtsvikt, och om effekten av ICD-implantation är relaterad till varaktigheten av HF.

Metoder

Studieutformning och patienter

DANISH-studien (Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients with Non-ischemic Systolic Heart Failure on Mortality) var en randomiserad multicenterstudie som undersökte vilken roll ICD-implantationen spelar för patienter med icke-ischemisk systolisk HF. Inklusionskriterier var vänsterkammarens ejektionsfraktion ≤35 % och förhöjda nivåer (>200 pg/mL) av N-terminal pro-brain nauretic peptide (NT proBNP). Uteslutning av ett ischemiskt ursprung till HF gjordes genom koronarangiografi (96 % av patienterna), datortomografiangiografi eller nukleär myokardperfusionsavbildning. Patienterna randomiserades till ICD eller kontroll. Design och huvudresultat har publicerats tidigare.6,7

Följning och slutpunkter

Varaktigheten av HF baserades på patientintervjuer och granskades av läkaren som inkluderade patienterna i studien vid randomiseringen och uttrycktes i månader. För att en patient skulle inkluderas i DANISH fanns det inget krav på minsta varaktighet av HF, men patienterna måste vara upptitrerade i optimal medicinsk behandling.

Den primära slutpunkten var död oavsett orsak och den sekundära slutpunkten var SCD. Alla slutpunkter bedömdes enligt tidigare rapporterade kriterier av en klinisk slutpunktskommitté.7 SCD definierades som dödsfall som inträffade oväntat hos en tidigare stabil patient, dödsfall som inträffade inom en timme efter symtomdebut eller försämring av symtom, eller obevittnat dödsfall, där patienterna senast sågs vid liv <72 timmar före dödsfallet utan tecken på livshotande sjukdom eller symtom, och när omständigheterna tydde på plötsligt dödsfall (t.ex. när patienten hittades i sin säng). Alla icke-kardiella dödsfall och alla hjärtdödsfall som inte orsakades av SCD kategoriserades tillsammans som icke-sudden deaths.

Följningsdata för alla utfall var tillgängliga fram till slutet av uppföljningen 30 juni 2016 och patienter utan en händelse var rätt censurerade här.

Statistik

Patienterna delades in i kvartiler för varaktighet av HF vid baslinjen (Q1, ≤8 månader; Q2, 9≤18 månader; Q3, 19≤65 månader; Q4, ≥66 månader). Gruppernas baslinjeegenskaper jämfördes med testet för trend för kategoriska variabler och Spearman-testet för kontinuerliga variabler. Utfallet analyserades med hjälp av tid-till-händelse-metoder. Alla analyser utfördes i avsikts-till-behandling-populationen. Q1-data tjänar som referens i alla analyser om inget annat anges. Kumulativa incidenskurvor beräknades för dödlighet av alla orsaker och för SCD och icke plötslig död med hjälp av Kaplan-Meier-analyser där hänsyn togs till konkurrerande risker. För att illustrera risken för SCD och icke plötslig död utan behandlingseffekt från ICD-implantation presenteras dessa kumulativa incidenskurvor för populationen i kontrollgruppen. Skillnader i fördelningen av dödssätt mellan grupper med varaktighet av HF bedömdes med hjälp av frekvenstabeller och χ2-test. Årlig incidens uppskattades genom Poisson-regression och uttrycktes som händelser per 100 patientår. I en Cox-regressionsmodell testade vi interaktionen mellan duration av HF, både som en kontinuerlig variabel och som en kategorisk variabel grupperad enligt duration av HF-kvartiler, och behandlingsstrategi, både med och utan kontroll för kända riskfaktorer. Cox-regressionsmodellen användes på den log2-transformerade variabeln för varaktighet av HF. Alla multivariabla modeller justerades för ålder, kön, ICD, kardiell resynkroniseringsterapi (CRT), New York Heart Association-klass, vänsterkammarens ejektionsfraktion, kroppsmasseindex, uppskattad glomerulär filtrationshastighet, permanent förmaksflimmer, hypertoni, diabetes mellitus, orsak till HF, NT-proBNP och QRS-duration. Icke-linjära variabler (duration av HF och NT-proBNP) log2-transformerades. Hela uppföljningsperioden användes i Cox-regressionsanalysen. Antaganden om proportionella risker testades med Schoenfeld-residualerna för alla modeller och inga överträdelser hittades. Akaike-kriteriet användes för att hitta den mest sparsamma modellen för att beskriva sambandet mellan varaktighet av HF och död. Huruvida patienterna delades in i tertiler, kvartiler eller kvintiler påverkade inte resultaten av analyserna baserat på varaktighet av HF uppdelad i kategorier nämnvärt. Tvåsidiga värden på P<0,05 ansågs vara statistiskt signifikanta. Alla analyser utfördes med SAS-programvaran version 9.4 (SAS Institute) och R-programvaran version 3.3.1 (R Project for Statistical Computing).

Data kommer inte att göras tillgängliga för andra forskare i syfte att reproducera resultaten eller replikera förfarandet på grund av begränsningar relaterade till forskning på människor. Analysmetoder kommer att göras tillgängliga på begäran.

Etik

Studien genomfördes enligt principerna i Helsingforsdeklarationen. Patienterna rekryterades endast efter att ha lämnat informerat samtycke. Studien godkändes av den regionala vetenskapliga etikkommittén för huvudstadsregionen (H-D-2007-0101) och den danska dataskyddsmyndigheten.

Resultat

I DANISH randomiserades 1116 patienter till ICD (556 patienter) eller kontroll (560 patienter). Information om varaktigheten av HF fanns tillgänglig för alla patienter. Mediandurationen av HF var 18 månader (varierade från 1 till 360 månader). Grundläggande egenskaper enligt kvartilerna för varaktighet av HF presenteras i tabell 1. Patienter med den längsta varaktigheten av HF var äldre, oftare män och i en högre New York Heart Association-klass. Orsaken till HF och förekomsten av komorbiditeter (hypertoni, förmaksflimmer, diabetes mellitus, fetma och nedsatt njurfunktion) var olika. Median QRS-durationen var högst hos patienter med längst varaktighet av HF, liksom graden av CRT-implantation. Totalt hade 721 patienter tidigare varit inlagda på sjukhus på grund av HF, med 188 patienter (65 %), 172 patienter (63 %), 164 patienter (60 %) och 197 patienter (71 %) i Q1 till Q4, respektive, P för trend 0,08.

Under en medianuppföljning på 67,6 månader dog 251 patienter. De kumulativa incidenskurvorna för dödsfall av alla orsaker och SCD enligt kvartilerna för varaktigheten av HF presenteras i figur 1A och 1B. Incidensen för dödsfall av alla orsaker (P<0,0001) och SCD (P=0,0008) ökade med längre duration av HF. Den bästa och mest sparsmakade modellen för sambandet, som bedömdes av Akaike-informationskriteriet, var ett linjärt samband mellan logtransformerad duration av HF och hazardkvot, (tabell I i databladet). En fördubbling av HF-durationen ökade risken för dödsfall av alla orsaker med en HR på 1,33 (95 % CI, 1,23-1,43; P<0,0001), figur 2. Vidare visar figur 2 den relativa risken för dödsfall som en funktion av varaktigheten av HF under uppföljningen som en funktion av varaktigheten av HF vid randomiseringstillfället. I den multivariabla analysen förblev en fördubbling av HF-durationen en oberoende prediktor för dödsfall av alla orsaker HR på 1,27 (95 % CI, 1,17-1,38; P<0,001). Risken för SCD ökade också med längre varaktighet av HF. En fördubbling av HF-durationen ökade risken för SCD med en HR på 1,36 (95 % CI, 1,18-1,56; P<0,0001), och detta förblev signifikant i den justerade modellen HR på 1,29 (95 % CI, 1,11-1,50; P=0,0007), som presenteras i tabell 2. Fullständiga detaljer om modellens anpassning visas i tabell II i datatillägget.

Den inverkan som varaktigheten av HF har på dödligheten analyserades också under en kortare uppföljningstid. Efter 1 år ökade en fördubbling av HF-durationen risken för dödsfall av alla orsaker med en HR på 1,29 (95 % KI, 1,20-1,39; P<0,0001) och förblev en oberoende prediktor för dödlighet av alla orsaker i den multivariata analysen HR, 1,22 (95 % KI, 1,13-1,32; P<0,001). Risken för SCD ökade också med längre varaktighet av HF efter 1 år. En fördubbling av HF-durationen ökade risken för SCD med en HR på 1,32 (95 % KI, 1,15-1,52; P<0,0001), och detta förblev signifikant i den justerade modellen HR, 1,26 (95 % KI, 1,08-1,46; P=0,003); data presenteras i tabellerna IV och V i Data Supplement.

Duration av HF förblev en signifikant prediktor för både dödlighet av alla orsaker och SCD om vi analyserade effekten endast i den yngre delen av populationen (patienter yngre än 70 år). Fördubbling av HF var en oberoende prediktor i den multivariata analysen för både HR för dödlighet av alla orsaker, 1,25 (95 % KI, 1,13-1,38; P<0,001) och HR för SCD, 1,36 (95 % KI, 1,14-1,62; P=0,0007). Ytterligare detaljer finns i tabellerna V och VI i Data Supplement.

Fördelningen av dödsorsakssätt (SCD jämfört med icke plötslig död) förändrades inte med ökande duration av HF för den totala populationen (P=0,91), för patienter som randomiserats till kontroll (P=0,35) eller för patienter som randomiserats till ICD (P=0,34). I den totala populationen stod SCD för 28 % av dödsfallen, med 26 %, 29 %, 26 % respektive 30 % i Q1 till Q4, vilket illustreras i figur 3. De kumulativa incidenskurvorna för SCD och icke plötslig död för patienter i kontrollgruppen enligt varaktigheten av HF-kvartilerna presenteras i figur 4A till 4D. Hos patienter som randomiserats till kontroll var incidensen av SCD 1,12 händelser per 100 patientår (95 % KI, 0,56-2,23) i Q1, 1,24 (95 % KI, 0,65-2,39) i Q2 och 1,39 (95 % KI, 0,73-2,68) i Q3 samt 3,66 (95 % KI, 2,36-5,68) i Q4. För icke plötslig död var den 3,23 händelser per 100 patientår (95 % KI, 2,61-4,00) i Q1, 1,40 (95 % KI, 0,75-2,60) i Q2, 2,48 (95 % KI, 1,56-3,94) i Q3 och 5,31 (95 % KI, 3,69-7,64) i Q4. Motsvarande kumulativa frekvenser av SCD och icke plötslig död för alla patienter och patienter som randomiserats till ICD presenteras i figurerna IA till ID och IIA till IID i datatillägget. I figur 5A till 5D presenteras de kumulativa incidenskurvorna för SCD och icke-sudden death och randomiseringsarm i kvartilerna.

Det fanns ingen interaktion mellan durationen av HF och effekten av ICD på dödlighet av alla orsaker, oavsett om durationen av HF behandlades som en kontinuerlig variabel (P=0,59) eller som en kategorisk variabel (Q1-Q4) (P=0,66). ICD minskade inte statistiskt signifikant risken för dödlighet av alla orsaker i någon av kvartilerna för duration av HF, Q1: HR, 0,98 (95 % KI, 0,51-1,91; P=0,96); Q2: HR, 0,58 (95 % KI, 0,31-1,10; P=0,10); Q3: HR, 1,08 (0,69-1,68; P=0,74); Q4: HR, 0,71 (95 % KI, 0,47-1,05; P=0,09). Det fanns inte heller någon interaktion mellan duration av HF och effekten av ICD på SCD oavsett om duration av HF behandlades som en kontinuerlig variabel (P=0,87) eller som en kategorisk variabel (Q1-Q4; P=0,62).

Alla statistiskt signifikanta resultat kvarstod om duration av HF inte log-transformerades, vilket presenteras i tabell I i Data Supplement. Resultaten var konsekventa när vi delade upp patienterna enligt tertiler för varaktighet av HF, illustrerat i figur IIIA och IIIB i Data Supplement.

Diskussion

Denna studie visade att med längre varaktighet av HF ökade risken för både dödlighet av alla orsaker och SCD, och att andelen dödsfall orsakade av SCD förblev densamma. Effekten av ICD på dödlighet av alla orsaker förändrades inte beroende på HF-duration. Eftersom andelen dödsfall orsakade av SCD förblev oförändrad med längre varaktighet av HF verkar det inte finnas någon minskning av vare sig den relativa eller absoluta risken för arytmisk död i samband med att man redan har överlevt länge med HF. Eftersom den relativa risken för SCD förblev densamma med längre varaktighet och effekten av ICD-implantation endast kan minska dödligheten av alla orsaker genom att minska SCD, ändrades effekten av ICD-implantation inte av varaktigheten av HF.

Patienter med längre varaktighet av HF skilde sig avsevärt från patienter med kortare varaktighet av HF och uppvisade sämre resultat i flertalet av utgångsparametrarna, vilket stämmer överens med tidigare resultat.3 Ålder är en av de starkaste prediktorerna för dödlighet av alla orsaker, men trots att högre ålder var förknippad med ökad duration av HF förblev duration av HF en signifikant prediktor för död när den justerades för ålder och flera andra kända riskfaktorer eller när den endast analyserades hos de yngre patienterna. Fördelningen av dödssätt förändras med åldern och även nyttan av en ICD.8,9 Men trots åldersskillnaderna mellan grupperna resulterade detta inte i någon annorlunda risk för SCD i HF-kvartilerna.

I kliniska prövningar av patienter med kronisk HF rapporteras sällan varaktigheten av HF, och patienterna inkluderas ofta oberoende av varaktigheten av HF. Effekten av specifika behandlingar kan dock variera beroende på varaktigheten av HF. Som exempel kan nämnas att längre varaktighet av HF är förknippad med sämre resultat efter mekaniskt cirkulationsstöd och CRT-behandling.4,10 I vår studie var andelen patienter som fick CRT olika i kvartilerna och ökade med längre varaktighet av HF. CRT har visat sig minska dödligheten av alla orsaker men även SCD hos patienter med HF.11,12 Eftersom patienterna inte randomiserades till CRT är det osäkert om kvoten av SCD påverkades.

I vår studie förändrades inte effekten av ICD-implantation med längre varaktighet av HF; effekten av ICD var neutral i den totala kohorten och i alla undergrupper med olika varaktighet av HF.10 I undergrupper med påvisad effekt av ICD-implantation, t.ex. yngre patienter med icke-ischemisk systolisk HF, förblir implantation av en ICD således relevant, oavsett varaktighet av HF.

Patienter med en högre belastning av komorbiditet har mindre nytta av ICD-implantation och en högre andel har aldrig utnyttjat anordningen.13,14 Flera prognostiska riskklassificeringar har tagits fram för att förutsäga uppskattningar av dödlighet av alla orsaker hos patienter med kronisk HF. Endast två av de större välvaliderade modellerna inkluderar varaktigheten av HF (CHARM och MAGGIC).15,16 Våra data tyder på att varaktigheten av HF är en viktig prediktor för dödlighet av alla orsaker och ger ytterligare information utöver biologisk ålder. Men eftersom andelen dödssätt inte förändrades kan varaktigheten av HF inte användas för att stratifiera för dödstyp och terapi relaterad till det förväntade dödssättet.

Begränsningar

Detta är en post hoc-analys, och randomiseringen till ICD eller kontroll stratifierades inte efter varaktighet av HF. Det finns ett element av selektionsbias eftersom patienterna var tvungna att vara vid liv och ses av en kardiolog för att inkluderas i studien. Vi beslutade att logtransformera varaktigheten av HF för Cox-regressionerna, innan analyserna gjordes, eftersom vi ansåg att det var biologiskt korrekt. Resultaten om den prognostiska effekten av varaktigheten av HF och förhållandet till effekten av ICD-implantation skiljde sig inte signifikant åt om vi använde den icke-logtransformerade varaktigheten av HF eller om vi kategoriserade varaktigheten av HF på olika sätt. Våra uppgifter omfattar inte de novo- eller mycket nyligen diagnostiserade patienter med ickeischemisk systolisk HF eftersom patienterna var tvungna att stå på stabil optimal medicinsk HF-behandling för att ingå i DANISH-studien. Varaktigheten av HF registrerades vid randomiseringstillfället av utredarna, men ingen formell metod för att fastställa varaktigheten av HF beskrevs i protokollet. Både dödlighet av alla orsaker och SCD-händelser var lägre än förväntat, och detta kan begränsa tillämpbarheten på en HF-population med högre dödlighetsrisk.

Slutsatser

Duration av HF ökade signifikant risken för död av alla orsaker och SCD oberoende av kända kardiovaskulära riskfaktorer. Fördelningen av dödssätt förändrades inte beroende på längre varaktighet, och andelen SCD förblev lika med tiden. Det fanns ingen skillnad i effekten av ICD-implantation med längre duration av HF.

Fotnoter