Parkinsons sjukdom, en hjärnsjukdom som drabbar över 10 miljoner människor världen över, orsakas av en gradvis förlust av dopaminnervceller. Förlusten av dessa neuroner leder till ofrivilliga skakningar, stelhet och balansproblem. Även om det finns läkemedel för att behandla dessa symtom finns det inga läkemedel som bromsar sjukdomsutvecklingen. Vi har dock hittat ett hjärnprotein som kanske kan förhindra förlusten av dopaminneuroner. Denna upptäckt kan vara viktig för att utveckla behandlingar.
I många år har forskare undersökt användningen av neurotrofa faktorer för att bromsa utvecklingen av Parkinsons sjukdom. Dessa proteiner finns normalt i hjärnan och spelar en viktig roll för att skydda och vårda olika typer av neuroner, inklusive dopaminneuroner, som är viktiga för att kontrollera rörelser.
1993 fann man att en neurotrofisk faktor, kallad glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), skyddade dopaminneuroner i laboratorietester. Efter omfattande laboratoriestudier där GDNF uppvisade stora fördelar påbörjades kliniska prövningar i början av 2000-talet.
I dessa försök administrerades GDNF direkt i hjärnan på Parkinsonpatienter. Lovande resultat rapporterades från de tidiga försöken, där ett litet antal patienter alla fick GDNF-behandling. Forskarna blev entusiastiska över möjligheten att använda neurotrofa faktorer för att behandla Parkinsons sjukdom.
Men för att bevisa att en behandling är effektiv måste den testas i kliniska prövningar där patienterna slumpmässigt fördelas för att få det experimentella läkemedlet eller placebo. En klinisk GDNF-studie upprättades, men tyvärr visade den att behandling av hjärnan med GDNF inte nämnvärt förbättrade rörelsesymtomen hos patienter med Parkinsons sjukdom jämfört med patienter som fick placebo.
Trots försök att förbättra leveransen av GDNF till hjärnan gav en placebokontrollerad klinisk prövning av GDNF från 2019 fortfarande nedslående resultat. Detta var ett stort slag för Parkinsonsamhället och har lett till att forskare ifrågasätter den potentiella nyttan av neurotrofa faktorer.
Men vår forskning har visat att en annan neurotrofisk faktor, kallad GDF5, är lovande. Denna neurotrofa faktor är besläktad med GDNF, men den utövar sina effekter på dopaminneuroner genom att fungera på ett annat sätt. GDF5 spelar en viktig roll för dopaminneuronernas normala utveckling och funktion. Våra laboratoriestudier har visat att GDF5 har skyddande effekter på dessa neuroner, som är lika potenta som effekterna av GDNF.
Vår senaste studie, som publicerades i tidskriften Brain, visade att GDF5 hade gynnsamma effekter i en råttmodell av Parkinsons sjukdom, där GDNF tidigare visat sig vara ineffektiv. Denna speciella råttmodell gjorde det möjligt för oss att närmare efterlikna mänsklig Parkinsons sjukdom än de råttmodeller som hade använts i de tidigare studierna om GDNF – och som hade lett till att de kliniska prövningarna godkändes.
För vår studie administrerade vi ett överskott av alfa-synuklein (ett protein som tros vara inblandat i Parkinsons sjukdom) i hjärnan för att replikera Parkinsons sjukdom. Vi tillförde sedan genen för att producera humant GDF5-protein till hjärnan. Sex månader senare räknade vi antalet dopaminneuroner i hjärnan. Vi fann att cirka 40-50 procent av dopaminneuronerna hade dött i den obehandlade gruppen, men detta sågs inte i den grupp som behandlades med GDF5. Vi fann också att GDF5 ökade mängden dopamin i hjärnan. Vårt nästa steg är att studera i vilket skede av sjukdomen det är bäst att leverera GDF5 till hjärnan för att bromsa sjukdomsförloppet.
En anledning som forskare har framfört för att förklara misslyckandet med de kliniska försöken med GDNF är att ett protein som kallas RET kan förstöras i hjärnan när en person utvecklar Parkinsons sjukdom. RET behövs för att GDNF ska kunna verka på dopaminneuroner. Men GDF5 verkar genom en annan väg – och behöver därför inte RET. Vår studie visade också att de cellkomponenter som behövs för att GDF5 ska kunna verka på dopaminneuroner inte förstörs av Parkinsons sjukdom.
De viktigaste resultaten som vi har gjort är att GDF5 har skyddande effekter på dopaminneuroner i den mest kända laboratoriemodellen av Parkinson och att de cellkomponenter som behövs för att GDF5 ska verka inte förstörs av Parkinsons sjukdom. Dessa resultat är mycket lovande och innebär att sökandet efter en ny behandling av Parkinsons sjukdom med fokus på neurotrofa faktorer bör fortsätta.
Lämna ett svar