Patologi och behandling

Klinikern bör ha en god förståelse för patogenes, immunologi, laboratorieutvärdering och uppdaterade behandlingsalternativ när han/hon diagnostiserar och behandlar SLE . SLE kännetecknas av perioder av remission och exacerbation (flares) med långa perioder av subklinisk aktivitet, vilket gör det till en mycket oförutsägbar sjukdom. Den kan påverka nästan alla organ i kroppen, mer under ett skov. I mildare versioner av sjukdomen är leder och hud de organ som påverkas mest. I måttliga former är fler organ involverade, men det är den allvarliga formen där hjärtat och njurarna påverkas som gör sjukdomen så dödlig. Ungefär 30-50 % av dessa patienter har njurpåverkan, och det rapporteras vanligtvis i sjukdomens tidiga fas, så åtgärder måste vidtas för att förhindra organskador eftersom detta tillstånd är kliniskt tyst. Anti-Smith-antikroppar, anti-C1q-antikroppar, lågt komplement och anti-dsDNA är förknippade med njurpåverkan .

Gastrointestinala (GI) symtom och hepatiska drag förekommer hos 39 %-67 % av patienterna. Dessa tillsammans med de kardiovaskulära manifestationerna måste särskiljas från dem som orsakas av infektioner, komorbida tillstånd och läkemedelsbiverkningar.

Neuropsykiatrisk SLE kan uppträda i många former med tanke på att den kan involvera det centrala och perifera nervsystemet med antingen ett fokalt eller diffust syndrom. Huvudvärk, även om den är en frekvent manifestation, har inget samband med sjukdomens aktivitet; klinikern måste dock vara uppmärksam på risken för subarachnoidalblödning eller kortikal venös trombos. ”Hjärndimma”, kognitiv försämring och depression är också vanliga .

SLE-patienter visade sig ha en ökad risk för olika maligniteter. Bernatsky et al. visade i en stor internationell multicenterstudie att SLE-patienter hade tre gånger högre sannolikhet att utveckla hematologiska maligniteter, särskilt non-Hodgkins lymfom och leukemi, med en liten ökad risk för lung-, sköldkörtel- och vulvacancer samt cervikal dysplasi . Användning av immunsupprimerande läkemedel, förekomst av vissa SLE-relaterade autoantikroppar, kronisk immun dysreglering, miljöfaktorer och delad genetisk mottaglighet är några av de faktorer som potentiellt medierar malignitetsrisken hos patienter med SLE.

Missfall, intrauterin tillväxthämning (IUGR) och för tidig födsel är några av de komplikationer som ökar graviditetsriskerna med SLE . Risken är högre hos patienter med LN och antifosfolipidantikroppssyndrom (APLA). Det finns också en risk för neonatal hjärtblock hos mödrar med anti-Sjögren-syndrom-relaterat antigen A, även kallat anti-Ro-antikroppspositiva mödrar (incidens på 2 %). Risken ökar i den efterföljande graviditeten med 15 % om den tidigare graviditeten hade resulterat i en neonatal hjärtblockering. Optimal kontroll av SLE fyra månader före graviditeten förbättrar resultaten .

Index

The British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) index och Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) är de mest använda indexen för att definiera sjukdomsaktivitet , med syftet att ta upp den terapeutiska effekten av olika läkemedel. Dessa index måste dock betraktas som komplementära med tanke på den dåliga korrelationen mellan de olika aspekter som mäts av dem.

Biomarkör avser varje genetisk, molekylär, biokemisk eller cellulär förändring eller varje fysiskt tecken som gör det möjligt att känna igen och objektivt mäta normala eller förändrade biologiska processer, för att diagnostisera en sjukdom eller övervaka dess prognostik. Med tillkomsten av den postgenomiska eran har användningen av dessa högt utvecklade molekylära verktyg utökat de diagnostiska och prognostiska metoderna för sjukdomar, inklusive SLE . Det krävs dock fortfarande ytterligare validering och definition av dessa metoders kliniska tillämplighet.

Genomik är en gren av molekylärbiologin som ansvarar för att studera strukturen och funktionaliteten hos cellulärt DNA. Dess roll i SLE-studier är att identifiera de genetiska riskloci som är ansvariga för känslighet för sjukdomen. I själva verket har minst 50 gener som är associerade med SLE identifierats, men risken för denna sjukdom beror på flera defekta alleler på olika loci. I denna mening är risken för SLE-ärftlighet 15-20 % beroende på storleken på den kumulativa effekten av de identifierade loci.

Mikro-RNA (miRNA) är små, enkelsträngade, icke-kodande RNA-molekyler som negativt reglerar det posttranskriptionella genetiska uttrycket som binder mål-mRNA med efterföljande nedbrytning eller blockering. Det finns många bevis för dess roll i regleringen av adaptiva och medfödda immunsvar. Därför har flera studier försökt fastställa dess värde som en potentiell biomarkör för SLE.

Urinära miRNA-mätningar erbjuder ett mindre invasivt tillvägagångssätt för att studera SLE. Urinen innehåller RNA i extracellulära vesiklar som kan klassificeras enligt deras morfologi, storlek och biokemiska sammansättning i exosomer, ektosomer och apoptotiska kroppar. Exosomerna har ett värde i SLE-studier eftersom de är rika på miRNA.

Transkriptomik är en uttömmande studie av det genetiska uttrycket av transkriptet mRNA, vilket gör det möjligt att upptäcka patofysiologiska vägar i komplexa sjukdomar, inklusive SLE. Detta biologiska verktyg gör det möjligt att identifiera interferonsignaturen och konstaterade att en hög nivå av interferon alfa (IFN-ɑ) i serumet hos patienter med SLE korrelerade positivt med sjukdomens kliniska aktivitet.

Proteomik är den heltäckande studien av hela uppsättningen proteiner som uttrycks av ett genom i en specifik cell vid en viss tidpunkt. Hundratals proteiner har definierats som biomarkörer med denna viktiga studie, men de väntar fortfarande på nya prövningar och klinisk validering.

Behandling

Behandlingen av denna sjukdom beror på vilka organ och system som är inblandade samt på svårighetsgraden. Den kan omfatta topiska tillämpningar för hudproblem, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) för muskuloskeletala sjukdomar och immunosuppression.

Kortikosteroider har en immunosuppressiv och antiinflammatorisk effekt genom modifiering av genomiska och icke-genomiska vägar. Det organsystem som påverkas och sjukdomens svårighetsgrad styr läkemedlets dosering och administreringsväg. Vid livshotande eller organtroende sjukdom används intravenöst metylprednisolon som pulserande behandling, medan vid lindrig sjukdom används ett antimalariamedel i kombination med prednisolon 5-15 mg/dag eller ett steroidsparande medel. Svårt svarande på steroider och patienter med särskilda manifestationer av SLE gynnas av en kombination av steroider och andra immunosuppressiva läkemedel. Prednisolon kan vara indicerat hos kvinnor med önskan att bli gravida, under graviditet eller amning.

Hydroxiklorokin (HCQ) har uppmärksammats ha immunmodulerande egenskaper som används för att behandla artrit och kutana skov, skydda mot ultravioletta (UV) strålar, förbättra sicca-symptom, behandla lindrigare sjukdom och förbättra patientens kardiovaskulära profil genom att sänka kolesterolet, risken för diabetes och utveckling av karotisplack; det har också antitrombotiska egenskaper. Dessutom kan det också vara indicerat under graviditet eller amning. Det finns fallrapporter om kardiotoxicitet, vilket är en allvarlig men mycket sällsynt biverkning. Det finns också en sällsynt risk för retinaltoxicitet.

Immunosuppressiva medel är ofta indicerade för att minska risken för långsiktig skadeuppbyggnad, kontrollera aktiv sjukdom och som steroidsparande medel . Azathioprin är det vanligaste cytotoxiska medlet vid lupus, och det initieras vanligen för kontroll måttlig aktivitet av lupus, förebyggande av flares, underhållsbehandling efter remission och minskning av steroiddoser. Det är också det föredragna läkemedlet för fertilitetsbevarande och under graviditet.

Cyklofosfamid används främst för behandling av GI-, muskel- och lungmanifestationer. Medan mykofenolatmofetil (MMF) har visat sig vara ett bra induktionsmedel (lika effektivt som cyklofosfamid) kan det, när det kombineras med steroider, minska måttlig och svår lupussjukdomsaktivitet, minska renala och icke-renala flares; det hjälper också till att minska steroiddosen och tolereras väl. Det är effektivare än azathioprin och mindre giftigt än cyklofosfamid. Cyklofosfamid och MMF är båda kontraindicerade under graviditet och amning.

I refraktära fall kan andra läkemedel användas. Cyklosporin och takrolimus hämmar kalcineurin som i sin tur hämmar produktionen av cytokiner och lymfocytproliferation – särskilt T-helperceller . Cyklosporin är användbart som steroidsparande medel hos patienter med normal njurfunktion. Det finns vissa belägg för att tacrolimus kan användas vid induktion av LN.

Direkt eliminering av B-celler eller hämning av B-cellernas överlevnadsagenter som leder till B-celldepletion har varit det mest använda och logiska biologiska alternativet vid SLE .

Atacicept är ett helt humant rekombinant fusionsprotein som blockerar aktiviteten av både A proliferation-inducerande ligand (APRIL) och B-lymfocytstimulator (BLyS) – B-cellsaktiverande faktorer, som enligt vissa studier har egenskapen att förhindra uppblossningar och minska sjukdomsaktiviteten. Det krävs dock en mer omfattande undersökning för att visa dess effekt och säkerhetsprofil. Belimumab är ett humant monoklonalt IgG1 som binder till BLyS, ett viktigt B-cellstimulerande protein (även känt som BAFF, B cell activating factor). Belimumabs effektivitet när det gäller att minska sjukdomsaktivitet och förebygga uppblossningar har på ett adekvat sätt visats i de kliniska prövningarna A Study of Belimumab in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus (BLISS-76 OCH BLISS-52). Det var ännu mer fördelaktigt vid måttligt allvarlig seropositiv lupus (mestadels muskuloskeletala och kutana sjukdomar).

En helt humaniserad monoklonal IgG2/IgG4-antikropp mot C5, som har genomgått fas 1-studie, är eculizumab. I Storbritannien är det enda biologiska medel som är godkänt för SLE belimumab, och ytterligare studier krävs. Några få metoder, t.ex. blockering av Fc Gamma II-receptorn och CD40-liganden, befinner sig på olika utvecklingsnivåer men har ännu inte godkänts för SLE.
Rituximab verkar mot CD20 på ytan av pre-B-celler som mognar till minnes-B-celler. Det är en human/mus chimär monoklonal antikropp. Denna bindning leder till apoptos av B-celler och förhindrar inte stamcellsregenerering. Dess egenskaper har rikligt demonstrerats vid minskning av sjukdomsaktivitet vid lupus av måttlig till allvarlig svårighetsgrad i refraktära icke-renala fall, utöver dess roll i minskningen av steroiddoser. I många öppna studier har rituximab visat effekt vid artrit, trötthet, njursjukdom samt serositis och hudpåverkan vid SLE. Det är säkert och tolereras väl antingen som ensamt medel eller i kombination med cyklofosfamid.

En annan monoklonal antikropp mot CD20-antigenet, ofatumumab (till skillnad från rituximab är det helt humaniserat), har i fallstudier visat sig vara effektiv vid behandling av SLE. Det lovar att bli en användbar behandling för SLE-patienter som inte tål rituximab. IFN-ɑ-blockerande medel som anifrolumab, rontalizumab och sifalizumab utvärderas nu för behandling av SLE. Preliminära prövningar har visat att sifalizumab och anifrolumab är initialt lovande för patienter med hög IFN-ɑ-signatur. Rontalizumab utvärderades i en randomiserad fas II-studie och var inte tillräckligt effektiv i det primära resultatet.

Interleukin-6 (IL-6)-receptorblockerare tocilizumab, TNF-ɑ-blockerare och abatacept (det blockerar kopplingen mellan T-celler och antigenpresenterande celler) är andra monoklonala antikroppar som befunnits vara till viss nytta i små populationer.

Remission

Treat to Target for SLE är ett internationellt initiativ som inrättats för att ge rekommendationer för behandling av varje patient baserat på ett unikt mål. Detta nya tillvägagångssätt bidrar till att förbättra den kliniska hanteringen av sjukdomen, för vilken mätning av resultat och terapeutiska alternativ måste göras tillgängliga. Ett av målen var ”Remission av systemiska symtom och organmanifestationer”. SLE-behandlingen är inriktad på att behandla den aktiva sjukdomen för att leda den till ett tillstånd med låg aktivitet och slutligen remission med behandling, och det yttersta målet är att få patienten att förbli i remission även efter avslutad behandling. Inom SLE har studierna om remission använt olika termer för att definiera remission, bland annat avsaknad av serologisk och klinisk aktivitet, kliniskt vilande men serologiskt aktiv och om tillståndet uppnåtts under eller utan behandling.

Definitions of Remission in SLE (DORIS), en stor internationell arbetsgrupp, har publicerat åtta nyckeluttalanden och tre principer för att definiera remission på grund av bristande konsensus om definitionen. Syftet är att harmonisera insatserna inom forskningen. Enligt denna konsensus från 2017 definieras remission som klinisk frånvaro av sjukdomen, vilket ges av frånvaro av sjukdomsaktivitet i ett kliniskt och organbaserat laboratorietest, utan hänsyn till serumkomplement och anti-dsDNA-antikroppar. Frånvaro eller närvaro av behandling måste nämnas när remission definieras.