Behandling av kronisk smärta: antidepressiva, antiepileptiska och antiarytmiska läkemedel

Abstrakt

Kronisk smärta är komplext fysiologiskt sett och det finns många influenser för smärtupplevelsen. Behandlingsstrategin måste därför vara multimodal, ofta med ett antal olika interventioner, både fysiska och psykologiska, som ges parallellt. Farmakoterapi spelar en viktig roll i behandlingen av ihållande smärta och förskrivning av lämpliga läkemedel är en av smärtläkarens viktigaste uppgifter. Standardanalgetika som icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och paracetamol ensamma, och i kombination med mindre opioider som kodein, har ofta förskrivits innan patienten hänvisas till smärtkliniken. Användningen av starka opioider blir allt vanligare.

Ett antal andra (”icke-analgetiska”) läkemedelsklasser har viktiga neurokemiska effekter på smärtbearbetning och används ofta av smärtläkare när första linjens terapier inte har lyckats ge tillräcklig smärtlindring. Smärtor som är förknippade med skador eller dysfunktion i nervsystemet (neuropatiska och centrala smärtsyndrom) är ofta refraktära mot konventionell analgetisk behandling och det är i detta spektrum av sjukdomar som icke-analgetiska läkemedel används mest frekvent.

Denna artikel kommer att beskriva resonemanget kring och den kliniska användningen av antidepressiva, antiepileptiska och antiarytmiska läkemedel på smärtkliniken.

Antidepressiva läkemedel

Nästan 50 % av patienterna med smärta har en depression, men antidepressiva läkemedel förskrivs på smärtkliniken på grund av deras specifika smärtstillande (snarare än humörförändrande) effekter. Förekomsten av en distinkt effekt på smärta bekräftas av ett antal observationer: (i) de doser som krävs för att förbättra smärtan är ofta lägre än de som används för att behandla depression, (ii) vid dessa doser är aktivitetsdebuten snabbare, (iii) den analgetiska effekten erhålls vanligen hos icke-deprimerade patienter och korrelerar inte med förbättring av humöret hos deprimerade patienter, och (iv) läkemedlen är användbara vid akut och experimentell smärta.

Den exakta mekanismen för dessa läkemedels analgetiska verkan är ännu okänd. Deras effekt anses dock i allmänhet vara relaterad till central blockering av upptag av monoaminer i centrala nervsystemet (CNS), särskilt serotonin och/eller noradrenalin, utöver andra neurotransmittorer. De kan förändra den nociceptiva bearbetningen genom att förlänga den synaptiska aktiviteten hos dessa monoaminer och därigenom förstärka den nedåtgående hämmande verkan i ryggmärgen utöver monoaminerga effekter på andra ställen i CNS.1 Läkemedlen blockerar också, i varierande grad, ett antal andra receptortyper som är involverade i smärtbearbetningen, bland annat α-adrenerga, H1-histaminerga och N-metyl-d-aspartatreceptorer (NMDA). De kan också ha blockerande effekter på kalcium- och natriumkanaler och vara svagt stimulerande på μ-opioidreceptorer. De bäst studerade och mest använda läkemedlen är den första generationens tricykliska antidepressiva läkemedel, inklusive amitriptylin, doxepin, klomipramin och dosulepin. Dessa är blandade återupptagshämmare, dvs. de har både noradrenerga och serotonerga effekter.

Biverkningar (som vanligen begränsar deras användning) inkluderar sedering och antikolinerga effekter, särskilt muntorrhet. Förstoppning och urinretention är mindre vanliga men väldokumenterade. Läkemedlen har ett antal effekter på hjärtat inklusive fördröjning av den atrioventrikulära och intraventrikulära ledningen. Hjärtbiverkningar är viktiga eftersom de kan utesluta användningen av dessa läkemedel hos patienter med störningar i hjärtats konduktionsförmåga eller nyligen inträffad infarkt.

Flera anser att blandade återupptagshämmare som amitriptylin är effektivare än selektiva medel, vilket understryker betydelsen av både serotonerga och noradrenerga vägar vid smärtupplevelsen. Dessa läkemedel kan också lindra andra vanliga symtom hos patienter med kronisk smärta, t.ex. sömnstörningar. Det är viktigt att notera att även om antidepressiva medel har använts i över trettio år för att hantera neuropatisk smärta, har inget antidepressivt medel i Storbritannien produktlicens för denna indikation.

Klinisk användning av antidepressiva medel

Tricykliska antidepressiva medel förblir en av de första linjens behandlingar för neuropatisk smärta. Det finns ett stort antal randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar, mestadels på patienter med postherpetisk neuralgi, smärtsam diabetisk neuropati och central smärta, med bevis som visar på nyttan av antidepressiva läkemedel.2 Antalet som behövs för att behandla (NNT) för att erhålla >50 % smärtlindring är ∼2,5.3 Dessa kliniska data bekräftar betydelsen av både serotonerga och noradrenerga aktiviteter i den analgetiska effekten. Jämförande studier visar att läkemedel med balanserad noradrenerg och serotonerg effekt är effektivare, med lägre NNT, än läkemedel med övervägande noradrenerg effekt (nortriptylin, maprotilin) och selektiva seretoninåterupptagshämmare (SSRI). Sammantaget är de tricykliska antidepressiva läkemedlen effektiva för att lindra neuropatisk smärta. Av 100 patienter som ordinerats antidepressiva läkemedel mot neuropatisk smärta kommer 30 att få >50% smärtlindring, 30 kommer att få mindre biverkningar och fyra kommer att avbryta behandlingen på grund av större biverkningar.

Praktiska frågor vid förskrivning

Läkemedlen ordineras vanligen som en dos en gång dagligen, nattetid. Det är viktigt att varna patienterna för de lugnande effekterna av dessa läkemedel (vilket ofta kan vara en fördel för dem vars sömn är störd på grund av smärta). De flesta patienter kommer fortfarande att känna sig något sederade på morgonen under de första dagarna av behandlingen men blir ofta toleranta mot denna effekt inom 3-4 dagar. Om somnolens på dagen kvarstår bör läkemedlet tas tidigare på kvällen. De gynnsamma effekterna på sömnen kommer vanligen inom några dagar medan förbättringen av smärtan tar en vecka eller längre tid. Det finns en betydande interindividuell variation i farmakokinetiken varför dosbehovet varierar kraftigt. Typiska doser visas i tabell 1. Läkemedlen bör titreras till effekt eller tills biverkningar utesluter doseskalering.

Antiepileptika

Antiepileptika används i stor utsträckning på smärtkliniker för att behandla neuropatisk smärta. De har en lång erfarenhet i detta avseende, fenytoin användes för första gången i början av 1940-talet för behandling av trigeminusneuralgi. Därefter studerades karbamazepin som visade sig vara framgångsrikt för att lindra detta tillstånd. Det finns gott stöd i litteraturen för användning av antiepileptika vid behandling av postherpetisk neuralgi, trigeminusneuralgi och smärtsam diabetisk neuropati.4 Detta har lett till att de används vid andra neuropatiska smärttillstånd som smärta efter stroke, fantomsmärta och smärta efter ryggmärgsskada, även om det publicerade underlaget för deras användning vid dessa tillstånd är mindre robust.

Aktionsmekanism

Antiepileptika fungerar på ett antal olika sätt, som alla har betydelse för deras effekt på smärta.5 En del läkemedel har mer än en verkningsmekanism. Flera patofysiologiska mekanismer är ansvariga för neuropatisk smärta och vi vet nu att det kan finnas mekanistiska gemensamheter i olika diagnostiska grupper och att patienter som har liknande diagnoser kan ha olika mekanismer ansvariga för sin smärta. Polyfarmaci med olika antiepileptiska läkemedel eller antiepileptiska läkemedel i kombination med andra läkemedelsklasser, särskilt antidepressiva läkemedel, är ett rationellt tillvägagångssätt. Typiska doser beskrivs i tabell 2.

Äldre antiepileptika, såsom fenytoin och karbamazepin, minskar den neuronala excitabiliteten med hjälp av frekvensberoende blockad av natriumkanaler. Fenytoin används numera sällan även om det kan ha en viss nytta vid behandling av akuta uppblossningar av neuropatisk smärta om det ges i.v..6 Karbamazepin är fortfarande den vanligaste behandlingen vid trigeminusneuralgi. Ungefär 70 % av patienterna får en betydande smärtlindring. Det orsakar både en minskning av smärtintensiteten, smärtparoxysmer och utlösande stimuli. Oxkarbazepin är ett nyare kemiskt besläktat läkemedel med en mer gynnsam biverkningsprofil.

Lamotrigin verkar också på natriumkanaler och undertrycker troligen genom denna mekanism den neuronala frisättningen av glutamat, en excitatorisk aminosyra som är inblandad i central neuronal hyperexcitabilitet och ihållande smärta. Läkemedlet har visat sig vara till nytta hos patienter med central smärta och som tilläggsbehandling vid trigeminusneuralgi. Det har använts vid andra typer av neuropatisk smärta. Natriumvalproat höjer troligen nivåerna av den hämmande aminosyran GABA i det centrala nervsystemet och genom potentiering av GABAergiska funktioner, särskilt i hjärnan, hämmas smärta.

Gabapentin är ett antiepileptiskt läkemedel som trots sitt namn inte har någon interaktion med GABA-receptorer eller GABA-metabolism. Det verkar ha en hämmande verkan på spänningsstyrda kalciumkanaler där det blockerar α2δ-underenheten, som är uppreglerad i experimentella smärtmodeller. Även om det inte är känt vilken funktion, om någon, gabapentin har vid modulering av kalciumkanalflödet, skulle effekter på intracellulärt kalciuminflöde störa en hel serie NMDA-aktiverade händelser som är involverade i central sensibilisering. Effekten är jämförbar med äldre medel, men det är anmärkningsvärt för sin gynnsamma biverkningsprofil, avsaknad av interaktioner och okomplicerade farmakokinetik.

Pregabalin är ett mer nyligen utvecklat läkemedel som (liksom gabapentin) är licensierat för behandling av perifer neuropatisk smärta. Även det verkar på α2δ-underenheten av spänningsstyrda kalciumkanaler även om dess farmakokinetiska egenskaper inte är identiska med gabapentins. Läkemedlet har studerats väl vid behandling av smärtsam diabetisk neuropati och postherpetisk neuralgi.78 Dess effekt- och biverkningsprofil liknar gabapentin, men det är lättare att titrera och kan ges två gånger i stället för tre gånger dagligen.

Biverkningar av antiepileptika

Biverkningar av antiepileptika som rapporteras i kliniska prövningar avser vanligtvis akut toxicitet. Noggrann dostitrering kan minimera sannolikheten för biverkningar. Information om biverkningar på längre sikt kan delvis härledas från användningen av dessa läkemedel för behandling av epilepsi. Biverkningar av antiepileptika är vanligtvis sådana som påverkar CNS, gastrointestinala och hematologiska system. Mindre biverkningar i samband med användning av antiepileptika är vanliga men leder inte alltid till att behandlingen avbryts. Det finns inte tillräckliga uppgifter för att göra robusta jämförelser mellan läkemedel när det gäller mycket sällsynta biverkningar. Den praktiska förskrivningen av dessa läkemedel påverkas också av ett antal viktiga farmakokinetiska frågor, bl.a. varierande oral absorption, induktion av leverenzymer och omfattande proteinbindning. Kliniker måste vara medvetna om de många interaktioner som dessa läkemedel har med andra läkemedel. Viktiga biverkningar av antiepileptika sammanfattas i tabell 3.

Lokalanestetika och antiarytmika

Efter nervskada kan regenererande axonala spiror bilda neuromata, som, i likhet med dorsalrotsganglier, visar spontan elektrisk aktivitet. Detta beror, åtminstone delvis, på förändringar i mängden och dispositionen av jonkanalprotein. Sådana urladdningar kan ge en ihållande afferent input till ryggmärgen från den skadade nerven och kan vara självförsörjande eller kvarstå långt efter det att ett utlösande stimulus har avtagit. Förutom antiepileptiska läkemedel (som beskrivs ovan) observeras lokalbedövningsmedel och antiarytmika undertrycka sådan hyperexcitabilitet med hjälp av ospecifik natriumkanalblockad. Dessutom kan lågdos lidokain blockera glutamatframkallad aktivitet i ryggmärgens dorsalhorn.

Lidokain som gavs systemiskt rapporterades ursprungligen vara effektivt för postoperativ smärtlindring och på senare tid för att minska deafferentationssmärta, central smärta och diabetisk neuropati.9 Resultaten av randomiserade kontrollerade studier av i.v. lidokain utvärderar akuta förändringar av smärtnivåerna och är, även om de är intressanta och informativa, inte till någon hjälp vid behandling av kronisk neuropatisk smärta. Läkemedlet är inte lämpligt för långvarig användning eftersom det inte kan ges oralt, men fortsätter att användas i.v. för att förutsäga eventuell nytta av andra membranstabiliserande läkemedel, även om sådan praxis inte stöds av litteraturen. Lidokain 5 % finns tillgängligt som ett 10 × 14 cm stort plåster med en polyetenrygg och har visat sig ha effekt och tolerabilitet vid behandling av postherpetisk neuralgi10 . Det finns öppna data som tyder på att det också kan vara användbart vid andra neuropatiska smärtsyndrom, t.ex. smärta efter thorakotomi och komplext regionalt smärtsyndrom (CRPS).

Mexiletin är den orala analogen till lidokain och har studerats i ett antal kroniska (neuropatiska och centrala) smärtmodeller med motsägelsefulla och överlag nedslående resultat. Gastrointestinala biverkningar av mexiletin är mycket vanliga och begränsar ofta behandlingen; andra problem inkluderar försämring av befintliga arytmier och neurologiska symtom (särskilt tremor). Användning av andra antiarytmiska medel är nu utesluten på grund av förekomsten av allvarliga biverkningar.