Atorvastatin 10mg filmdragerade tabletter (PL 0142/1170)

Farmakoterapeutisk grupp: Lipidmodifierande medel, HMG-CoA-reduktashämmare, ATC-kod: C10AA05

Atorvastatin är en selektiv, kompetitiv hämmare av HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbegränsande enzymet som ansvarar för omvandlingen av 3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-coenzym A till mevalonat, en föregångare till steroler, inklusive kolesterol. Triglycerider och kolesterol i levern införlivas i lipoproteiner med mycket låg densitet (VLDL) och släpps ut i plasma för leverans till perifera vävnader. Lipoprotein med låg densitet (LDL) bildas från VLDL och kataboliseras främst genom receptorn med hög affinitet för LDL (LDL-receptorn).

Atorvastatin sänker plasmakolesterol- och lipoproteinserumkoncentrationerna genom att hämma HMG-CoA-reduktas och därefter kolesterolbiosyntesen i levern och ökar antalet hepatiska LDL-receptorer på cellytan för ökat upptag och katabolism av LDL.

Atorvastatin minskar LDL-produktionen och antalet LDL-partiklar. Atorvastatin ger en djupgående och ihållande ökning av LDL-receptoraktiviteten i kombination med en fördelaktig förändring av kvaliteten på cirkulerande LDL-partiklar. Atorvastatin är effektivt för att minska LDL-C hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi, en population som vanligtvis inte har svarat på lipidsänkande läkemedel.

Atorvastatin har visat sig minska koncentrationerna av total-C (30 % – 46 %), LDL-C (41 % – 61 %), apolipoprotein B (34 % – 50 %) och triglycerider (14 % – 33 %) samtidigt som det ger varierande ökningar av HDL-C och apolipoprotein A1 i en dos-responsstudie. Dessa resultat är samstämmiga hos patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, icke-familjära former av hyperkolesterolemi och blandad hyperlipidaemi, inklusive patienter med icke-insulinberoende diabetes mellitus.

Reduktioner av total-C, LDL-C och apolipoprotein B har visat sig minska risken för kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär dödlighet.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi

I en multicenterstudie med 8 veckors öppen medelsanvändning med en valfri förlängningsfas av varierande längd rekryterades 335 patienter, varav 89 identifierades som patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi. Från dessa 89 patienter var den genomsnittliga procentuella minskningen av LDL-C cirka 20 %. Atorvastatin administrerades i doser upp till 80 mg/dag.

Ateroskleros

I Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL) bedömdes effekten av intensiv lipidsänkning med atorvastatin 80 mg och standardgrad av lipidsänkning med pravastatin 40 mg på koronar ateroskleros med hjälp av intravaskulärt ultraljud (IVUS), under angiografi, hos patienter med koronarsjukdom. I denna randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade kliniska multicenterstudie utfördes IVUS vid baslinjen och efter 18 månader hos 502 patienter. I atorvastatin-gruppen (n=253) fanns ingen progression av ateroskleros.

Medianvärdet för den procentuella förändringen, från baslinjen, av den totala ateromvolymen (det primära studiekriteriet) var -0,4 % (p=0,98) i atorvastatin-gruppen och +2,7 % (p=0,001) i pravastatin-gruppen (n=249). Vid jämförelse med pravastatin var effekterna av atorvastatin statistiskt signifikanta (p=0,02). Effekten av intensiv lipidsänkning på kardiovaskulära endpoints (t. ex. behov av revaskularisering, icke-fatal hjärtinfarkt, koronar död) undersöktes inte i denna studie.

I atorvastatin-gruppen sänktes LDL-C till i genomsnitt 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) från baslinjen 3,89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dL ± 28) och i pravastatin-gruppen minskade LDL-C till ett medelvärde av 2,85 mmol/L ± 0,7 (110mg/dL ± 26) från baslinjen 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin minskade också signifikant medel-TC med 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), medel-TG-nivåerna med 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) och medel-Apolipoprotein B med 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin ökade genomsnittligt HDL-C med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Det fanns en genomsnittlig minskning av CRP med 36,4 % i atorvastatin-gruppen jämfört med en minskning med 5,2 % i pravastatin-gruppen (p<0,0001).

Studieresultaten erhölls med dosstyrkan 80 mg. De kan därför inte extrapoleras till de lägre dosstyrkorna.

Säkerhets- och tolerabilitetsprofilerna för de två behandlingsgrupperna var jämförbara.

Effekten av intensiv lipidsänkning på viktiga kardiovaskulära endpoints undersöktes inte i denna studie. Därför är den kliniska betydelsen av dessa avbildningsresultat med avseende på primär- och sekundärprevention av kardiovaskulära händelser okänd.

Akut koronart syndrom

I MIRACL-studien har atorvastatin 80 mg utvärderats hos 3 086 patienter (atorvastatin n=1 538; placebo n=1 548) med ett akut koronart syndrom (icke Q-vågs-infarkt eller instabil angina). Behandlingen inleddes under den akuta fasen efter sjukhusintag och pågick under en period på 16 veckor. Behandling med atorvastatin 80 mg/dag förlängde tiden till förekomst av den kombinerade primära slutpunkten, definierad som död av någon orsak, icke-fatal hjärtinfarkt, återupplivat hjärtstillestånd eller angina pectoris med tecken på myokardiell ischemi som krävde sjukhusvistelse, vilket indikerar en riskminskning med 16 % (p=0,048). Detta berodde främst på en minskning med 26 % av återinläggning på grund av angina pectoris med tecken på myokardischaemi (p=0,018). De andra sekundära effektmåtten uppnådde inte statistisk signifikans på egen hand (totalt: Placebo: 22,2 %, Atorvastatin: 22,4 %).

Säkerhetsprofilen för atorvastatin i MIRACL-studien överensstämde med vad som beskrivs i avsnitt 4.8.

Förebyggande av kardiovaskulär sjukdom

Atorvastatins effekt på dödlig och icke-dödlig kranskärlssjukdom bedömdes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patienterna var hypertoniska, 40-79 år gamla, utan tidigare hjärtinfarkt eller behandling för angina pectoris och med TC-nivåer ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL). Alla patienter hade minst 3 av de fördefinierade kardiovaskulära riskfaktorerna: manligt kön, ålder ≥55 år, rökning, diabetes, historia av CHD hos en förstagrad släkting, TC:HDL-C >6, perifer kärlsjukdom, vänsterkammarhypertrofi, tidigare cerebrovaskulär händelse, specifik EKG-avvikelse, proteinuri/albuminuri. Alla inkluderade patienter bedömdes inte ha en hög risk för en första kardiovaskulär händelse.

Patienterna behandlades med antihypertensiv behandling (antingen amlodipin- eller atenololbaserad regim) och antingen atorvastatin 10 mg dagligen (n=5 168) eller placebo (n=5 137).

Den absoluta och relativa riskreduktionseffekten av atorvastatin var följande:

1Baserad på skillnad i råttfrekvens av händelser som inträffade under en medianuppföljning på 3,3 år.

CHD = kranskärlssjukdom; MI = hjärtinfarkt.

Den totala dödligheten och den kardiovaskulära dödligheten minskade inte signifikant (185 vs 212 händelser, p=0,17 och 74 vs 82 händelser, p=0,51). I subgruppsanalyserna efter kön (81 % män, 19 % kvinnor) sågs en gynnsam effekt av atorvastatin hos män men kunde inte fastställas hos kvinnor möjligen på grund av den låga händelsefrekvensen i den kvinnliga subgruppen. Den totala dödligheten och den kardiovaskulära dödligheten var numeriskt högre hos de kvinnliga patienterna (38 jämfört med 30 och 17 jämfört med 12), men detta var inte statistiskt signifikant. Det fanns en signifikant behandlingsinteraktion beroende på antihypertensiv baslinjebehandling. Den primära slutpunkten (fatal CHD plus icke-fatal MI) reducerades signifikant av atorvastatin hos patienter som behandlades med amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), men inte hos dem som behandlades med atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Effekten av atorvastatin på dödlig och icke-dödlig kardiovaskulär sjukdom bedömdes också i en randomiserad, dubbelblind, multicenter, placebokontrollerad studie, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) hos patienter med typ 2-diabetes, 40-75 år gamla, utan tidigare anamnes på kardiovaskulär sjukdom och med LDL-C ≤4,14 mmol/L (160 mg/dL) och TG ≤6,78 mmol/L (600 mg/dL). Alla patienter hade minst en av följande riskfaktorer: högt blodtryck, aktuell rökning, retinopati, mikroalbuminuri eller makroalbuminuri.

Patienterna behandlades med antingen atorvastatin 10 mg dagligen (n=1 428) eller placebo (n=1 410) under en medianuppföljning på 3,9 år.

Den absoluta och relativa riskreduktionseffekten av atorvastatin var följande:

1Baserad på skillnad i råttfrekvens av händelser som inträffade under en medianuppföljning på 3,9 år.

AMI = akut hjärtinfarkt; CABG = koronar bypassoperation; CHD = kranskärlssjukdom; MI = hjärtinfarkt; PTCA = perkutan transluminal koronar angioplastik.

Det fanns inga bevis för en skillnad i behandlingseffekten beroende på patientens kön, ålder eller LDL-C-nivå i utgångsläget. En gynnsam trend observerades när det gäller dödligheten (82 dödsfall i placebogruppen jämfört med 61 dödsfall i atorvastatingruppen, p=0,0592).

Recidiverande stroke

I studien Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) utvärderades effekten av atorvastatin 80 mg dagligen eller placebo på stroke hos 4 731 patienter som hade haft en stroke eller en transitorisk ischemisk attack (TIA) under de föregående 6 månaderna och som inte hade någon anamnes på kranskärlssjukdom (CHD). Patienterna var 60 % män, 21-92 år gamla (genomsnittsålder 63 år) och hade en genomsnittlig LDL-halt i utgångsläget på 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Det genomsnittliga LDL-C var 73 mg/dL (1,9 mmol/L) under behandling med atorvastatin och 129 mg/dL (3,3 mmol/L) under behandling med placebo. Medianuppföljningen var 4,9 år.

Atorvastatin 80 mg minskade risken för det primära effektmåttet dödlig eller icke-dödlig stroke med 15 % (HR 0,85; 95 % KI, 0,72-1,00; p=0,05 eller 0,84; 95 % KI, 0,71-0,99; p=0,03 efter justering för baslinjefaktorer) jämfört med placebo. Dödligheten av alla orsaker var 9,1 % (216/2 365) för atorvastatin jämfört med 8,9 % (211/2 366) för placebo.

I en post-hoc-analys minskade atorvastatin 80 mg incidensen av ischemisk stroke (218/2 365, 9,2 % jämfört med 274/2 366, 11,6 %, p=0,01) och ökade incidensen av hemorragisk stroke (55/2 365, 2,3 % jämfört med 33/2 366, 1,4 %, p=0,02) jämfört med placebo.

– Risken för hemorragisk stroke ökade hos patienter som deltog i studien med tidigare hemorragisk stroke (7/45 för atorvastatin jämfört med 2/48 för placebo; HR 4,06; 95 % KI, 0,84-19,57), och risken för ischemisk stroke var likartad mellan grupperna (3/45 för atorvastatin jämfört med 2/48 för placebo; HR 1,64; 95 % KI, 0,27-9,82).

– Risken för hemorragisk stroke var ökad hos patienter som deltog i studien med tidigare lacunär infarkt (20/708 för atorvastatin jämfört med 4/701 för placebo; HR 4,99; 95 % KI, 1,71-14,61), men risken för ischemisk stroke var också minskad hos dessa patienter (79/708 för atorvastatin jämfört med 102/701 för placebo; HR 0,76; 95 % KI, 0,57-1,02). Det är möjligt att nettorisken för stroke ökar hos patienter med tidigare lacunär infarkt som får atorvastatin 80 mg/dag.

Den totala dödligheten var 15,6 % (7/45) för atorvastatin jämfört med 10,4 % (5/48) i undergruppen av patienter med tidigare hemorragisk stroke. Dödligheten av alla orsaker var 10,9 % (77/708) för atorvastatin jämfört med 9,1 % (64/701) för placebo i undergruppen av patienter med tidigare lacunär infarkt.

Pediatrisk population

Heterozygot familjär hyperkolesterolemi hos pediatriska patienter i åldrarna 6-17 år

En 8-veckors öppen studie för att utvärdera farmakokinetik, farmakodynamik samt säkerhet och tolerabilitet av atorvastatin genomfördes hos barn och ungdomar med genetiskt bekräftad heterozygot familjär hyperkolesterolemi och LDL-C i utgångsläget ≥4 mmol/L. Totalt 39 barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år deltog. Kohort A omfattade 15 barn i åldern 6 till 12 år som befann sig i Tannerstadium 1. Kohort B omfattade 24 barn, 10 till 17 år gamla och i Tannerstadium ≥2.

Den initiala dosen atorvastatin var 5 mg dagligen av en tuggtablett i kohort A och 10 mg dagligen av en tablettformulering i kohort B. Atorvastatindosen fick fördubblas om en försöksperson inte hade uppnått mål-LDL-C på <3.35 mmol/L vid vecka 4 och om atorvastatin tolererades väl.

Medelvärdena för LDL-C, TC, VLDL-C och Apo B minskade vid vecka 2 hos alla försökspersoner.

För försökspersoner vars dos fördubblades observerades ytterligare minskningar så tidigt som 2 veckor, vid den första bedömningen, efter doseskalering. De genomsnittliga procentuella minskningarna i lipidparametrar var likartade för båda kohorterna, oavsett om försökspersonerna stannade vid sin initiala dos eller fördubblade sin initiala dos. Vid vecka 8 var den procentuella förändringen från baslinjen i LDL-C och TC i genomsnitt cirka 40 % respektive 30 % över exponeringsintervallet.

I en andra öppen, enarmad studie deltog 271 manliga och kvinnliga HeFH-barn i åldern 6-15 år och behandlades med atorvastatin i upp till tre år. Inkludering i studien krävde bekräftad HeFH och en baslinje LDL-C-nivå ≥ 4 mmol/L (cirka 152 mg/dL). I studien ingick 139 barn i utvecklingsstadiet Tanner 1 (i allmänhet i åldern 6-10 år). Doseringen av atorvastatin (en gång dagligen) inleddes med 5 mg (tuggtablett) hos barn under 10 år. Barn som var 10 år och äldre inleddes med 10 mg atorvastatin (en gång dagligen). Alla barn kunde titrera till högre doser för att uppnå ett mål på < 3,35 mmol/L LDL-C. Den genomsnittliga viktade dosen för barn i åldern 6-9 år var 19,6 mg och den genomsnittliga viktade dosen för barn i åldern 10 år och äldre var 23,9 mg.

Det genomsnittliga (+/- SD) baslinjevärdet för LDL-C var 6,12 (1,26) mmol/L, vilket motsvarade cirka 233 (48) mg/dL. Se tabell 3 nedan för slutresultat.

Data överensstämde med att det inte fanns någon läkemedelseffekt på någon av tillväxt- och utvecklingsparametrarna (dvs. längd, vikt, BMI, Tannerstadium, Investigator assessment of Overall Maturation and Development) hos pediatriska och ungdomliga försökspersoner med HeFH som behandlades med atorvastatin under den treåriga studien. Det noterades ingen av utredaren bedömd läkemedelseffekt på längd, vikt, BMI per ålder eller per kön per besök.

Heterozygot familjär hyperkolesterolemi hos pediatriska patienter i åldern 10-17 år

I en dubbelblind, placebokontrollerad studie som följdes av en öppen fas, deltog 187 pojkar och postmenarkiska flickor i åldern 10-17 år (medelålder 14.1 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (FH) eller svår hyperkolesterolemi randomiserades till atorvastatin (n=140) eller placebo (n=47) i 26 veckor och därefter fick alla atorvastatin i 26 veckor. Doseringen av atorvastatin (en gång dagligen) var 10 mg under de första fyra veckorna och upptitrerades till 20 mg om LDL-C-nivån var >3,36 mmol/L. Atorvastatin minskade signifikant plasmanivåerna av total-C, LDL-C, triglycerider och apolipoprotein B under den 26 veckor långa dubbelblinda fasen. Det genomsnittliga uppnådda LDL-C-värdet var 3,38 mmol/L (intervall: 1,81-6,26 mmol/L) i atorvastatin-gruppen jämfört med 5,91 mmol/L (intervall: 3,93-9,96 mmol/L) i placebogruppen under den 26 veckor långa dubbelblinda fasen.

En ytterligare pediatrisk studie av atorvastatin jämfört med colestipol hos patienter med hyperkolesterolemi i åldern 10-18 år visade att atorvastatin (N=25) orsakade en signifikant minskning av LDL-C vid vecka 26 (p<0.05) jämfört med kolestipol (N=31).

En studie för användning av humanitärt skäl hos patienter med svår hyperkolesterolemi (inklusive homozygot hyperkolesterolemi) inkluderade 46 pediatriska patienter som behandlades med atorvastatin som titrerades beroende på respons (vissa försökspersoner fick 80 mg atorvastatin per dag). Studien pågick i tre år: LDL-kolesterol sänktes med 36 %.

Den långsiktiga effekten av atorvastatinbehandling i barndomen för att minska morbiditet och mortalitet i vuxen ålder har inte fastställts.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har undantagit sig från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med atorvastatin hos barn i åldrarna 0 till mindre än 6 år för behandling av heterozygot hyperkolesterolemi och hos barn i åldrarna 0 till mindre än 18 år för behandling av homozygot familjär hyperkolesterolemi, kombinerad (blandad) hyperkolesterolemi, primär hyperkolesterolemi och för förebyggande av kardiovaskulära händelser (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).