Det vanliga tillvägagångssättet vid behandling av kroniska sjukdomar är att öka läkemedelsdosen eller att lägga till nya läkemedel i behandlingen i takt med att symtomen blir svårare. KOL är inget undantag och riktlinjerna rekommenderar att man inför inhalerade kortikosteroider (ICS) när FEV1 sjunker under 50 % av det förutspådda värdet.1,2 Riktlinjerna bygger naturligtvis på bästa tillgängliga evidens och studier som ISOLDE visade att flutikason (FLU) 500mg/12h kunde minska exacerbationerna signifikant hos patienter med FEV13 När det gäller dessa resultat bör man göra två observationer: (a) Exacerbationerna minskade även hos patienter med FEV1>50 %; i själva verket var minskningen ännu större, från 0,92 episoder/år i placebogruppen till 0,67 med FLU, en minskning med 27 %, som inte är signifikant på grund av det låga antalet episoder och avsaknaden av tillräcklig statistisk styrka, jämfört med en minskning på 16 % hos patienter med FEV1p

=.022, tack vare ett större antal episoder)3, (b) dessa siffror är ett genomsnittligt resultat för hela populationen, och vi vet inte om det finns patienter där minskningen är mycket viktig och andra där den är obefintlig, ett faktum som är avgörande för att fatta terapeutiska beslut med varje enskild patient i vår dagliga praktik.

Identifieringen av responders är central när det gäller användning av ICS vid KOL. Resistensen hos den neutrofila inflammation som är typisk för KOL mot kortikosteroiderna är perfekt beskriven.4 Dessutom är inaktiveringen av histondeacetylas vid KOL en ytterligare mekanism för resistens mot ICS.5 KOL är dock ett slags lapptäcke där allt är möjligt,6 och den odefinierade definitionen av FEV1/FVC7 Från början av 1990-talet vet vi att de patienter med KOL som uppvisar ett positivt bronkodilatortest (BT) reagerar mer frekvent och intensivt på ICS.8,9 Senare studier har bekräftat denna observation10,11 och utvidgat den till ICS som används i kombination med ett långverkande beta-adrenergiskt läkemedel (LABA).12 Den koppling som förenar BT och svaret på ICS ses i de inflammationsmönster som är förknippade med det bronkdilaterande svaret. Patienterna med positiv BT har en större bronkial eosinofil inflammation jämfört med de icke-reversibla13 och eosinofilerna är utomordentligt känsliga för kortikosteroidernas verkan. I samma anda visade Leuppi et al.14 att bland deras patienter med KOL var det endast de med bronkial hyperreaktion som identifierats genom ett positivt provokationstest med mannitol som svarade på tre månaders behandling med ICS. En annan markör för eosinofil inflammation vid KOL, t.ex. fraktionen av utandad kväveoxid (FeNO), har visat sig ha ett samband med svaret på ICS, med avseende på lungfunktionen, ansträngningskapaciteten och andningssymptomen15 .-17 Det har till och med visats att en normal koncentration av FeNO vid KOL har ett negativt prediktivt värde för kliniskt svar på ICS på 87 %.16 Med tanke på dessa resultat är det oundvikligt att fråga sig: hur är det möjligt att förskriva ICS i höga doser på obestämd tid hos KOL-patienter, varav de flesta är äldre, många är polymedicinerade och en del till och med bräckliga, utan att man tidigare har bekräftat eller verifierat om de kommer att svara på behandlingen? Borde vi inte på alla möjliga sätt försöka säkerställa att vår patient kommer att få någon nytta av ICS innan vi förskriver dem bara för att han/hon har en FEV118 och att de bidrar till de höga behandlingskostnaderna för KOL.19 Vi har fler och fler enkla strategier för att identifiera dem som svarar på ICS: tidigare astma, atopi, positiv BT, bronkial hyperrespons, hög FeNO, eosinofili i sputum. Förmodligen är ingen av dem 100 % känslig eller specifik, men en integrering av antingen alla eller flera av dem i den kliniska bedömningen skulle möjliggöra en mycket bättre förskrivning av dessa läkemedel, som är en oersättlig hjälp i behandlingen av dem som reagerar eller kan vara en fiende för dem som inte reagerar.

I det här läget bör vi påminnas om varför BT har blivit smutskastat som ett test med prognostiskt värde vid KOL. Den största delen av skulden ligger i den studie som publicerades av Calverley et al.20 med data från screeningen av ISOLDE-studien. Den slutliga slutsatsen, efter att patienterna hade genomgått 3 BT under loppet av 2 månader, var att det inte var tillförlitligt att klassificera patienterna som positiva eller negativa med hjälp av BT. Men om vi tittar på utformningen ser vi tre kritiska punkter: (a) Patienterna med en reversibilitet högre än 10 % i den första BT exkluderades, vilket innebär att de mest reversibla patienterna exkluderades, och därför kan resultaten inte extrapoleras till alla KOL-fall. b) De 3 BT genomfördes med olika protokoll, därför borde det inte vara så konstigt att hitta olika resultat. c) Majoriteten av patienterna uppvisade en reversibilitet som låg nära brytpunkten (+12 %), därför kan variabiliteten i själva mätningen betyda att testet en dag är positivt (t.ex.t.ex. +12,2 %) och nästa dag är det negativt (t.ex. +11,8 %), vilket inte på något sätt innebär att reversibiliteten har förändrats kliniskt. Vad denna studie visar är att vi inte bör använda en kontinuerlig variabel (reversibilitet) som en kategorisk variabel (positiv eller negativ). Det viktiga är i stället dess storlek. Faktum är att en nyligen genomförd studie visar en utmärkt korrelation mellan svaret på BT och ökningen av FEV1 efter tre månaders behandling med en ICS plus en LABA.21

Hur har vi nått fram till denna situation? Genom en felaktig förenkling. Vi har gått från ”blue bloater”, ”pink puffer”, rökarens bronkiolit, astmatisk bronkit, bronkiektasi hos rökare osv. till det enhetliga begreppet KOL som FEV1/FVC efter bronkdilatatorn22 och observerat hur den KOL som utvecklades av vissa unga astmatiker var mycket annorlunda än den KOL som utvecklades av icke-astmatiker. De förstnämnda hade större bronkial hyperrespons, högre koncentrationer av immunglobulin E, högre frekvens av positiv BT och var förknippade med mer allergisk rinit och väsande andning. Det är det som senare definierades som överlappningssyndromet mellan astma och KOL7,23 hos patienter med FEV1/FVCI efter bronkdilatation Om astmakomponenten är framträdande kan ett tidigare införande av ICS vara motiverat”.24 Begreppet KOL som en sjukdom som är resistent mot ICS har lett oss till den felaktiga uppfattningen att vi ska använda största möjliga dos. Kortikosteroidresistens är inte ett problem med dosen utan med typen av inflammation, och det finns faktiskt inga studier som visar på bättre kliniska resultat med högre doser av ICS. Resultaten av de studier som genomförts i USA med FLU i en dos av 250 mg/12h (vilket är den dos som godkänts av Food and Drug Administration för behandling av KOL i USA)25 är helt likvärdiga med resultaten av europeiska studier med FLU i en dos av 500 mg/12h.26 Dessutom fann man i en nyligen genomförd systematisk genomgång inget samband mellan de blygsamma kliniska fördelarna med ICS vid KOL (enligt författarnas definition) och obstruktionens svårighetsgrad.27

Det är därför dags att byta paradigm från det nuvarande ”ICS i höga doser för alla KOL-patienter med FEV1överlapp), oavsett deras FEV1”. Detta innebär att man går från en indikation efter svårighetsgrad till en indikation efter fenotyp28.-31 Det är uppenbart att detta kommer att kräva ytterligare insatser av specialisten, men det kommer utan tvekan att vara värt det för våra patienter.

Sist av allt, för de som är anhängare av medicin som bygger på evidens, vill jag påminna om resultaten av en randomiserad klinisk undersökning som jämförde resultaten av behandlingen med ICS hos patienter med KOL, beroende på om den krävdes enligt riktlinjerna (de från British Thoracic Society, som i princip är desamma som GOLD) eller enligt den eosinofila inflammatoriska profilen i inducerat sputum (man administrerade ICS endast till de patienter som hade en hög koncentration av eosinofiler). I slutet av ett års uppföljning hade de patienter som behandlades med ICS beroende på koncentrationen av eosinofiler betydligt färre exacerbationer och sjukhusinläggningar än de som behandlades strikt enligt riktlinjerna.32 Uppgifterna är uppenbara: behandling enligt fenotyp vinner med råge över behandling enligt svårighetsgrad. Det enda alternativ vi har kvar är att ändra riktlinjerna. Låt oss hoppas att förnuftets och de vetenskapliga bevisens ljus vägleder våra ledare när de utarbetar de nya riktlinjerna för KOL-behandling.