Användning av metadon för behandling av diabetisk neuropati

• HNS, Hospice of the North Shore

Metadon, en opioid enligt förteckning II, utvecklades i Tyskland på 1940-talet som ett spasmolytiskt medel och användes inte som smärtstillande medel förrän många år senare. På 1960-talet undersöktes och testades metadon som en medicinsk behandling för den växande krisen med heroinberoende och har sedan dess främst använts som ett läkemedel för att förhindra abstinens hos drogberoende patienter. År 1976 vann American Pharmaceutical Association en rättsprocess som gjorde det möjligt för vårdgivare att lämna ut metadon som ett smärtstillande medel. Sedan dess kan alla vårdgivare med en licens enligt förteckning II förskriva metadon för behandling av smärta (1). Tjugoåtta år senare finns det fortfarande lite litteratur om användningen av detta smärtstillande medel och metadon förskrivs fortfarande sällan, om ens alls, av de flesta vårdgivare.

I sin ledare i New England Journal of Medicine betonade Foley (2) att ”med tanke på vår brist på data om hur man hanterar kronisk neuropatisk smärta, måste vi fokusera brådskande uppmärksamhet på de lidande patienternas behov”. Det har erkänts att en huvudindikation för metadonanvändning inom palliativ medicin är behandling av neuropatisk smärta. Två små studier (3,4) har visat på metadons analgetiska effekt vid behandling av neuropatisk smärta. En studie visade att patienter med perifer neuropati verkar vara mer opioidresponsiva än de med smärta från skador i centrala nervsystemet (5). Av de mer än 2 miljoner amerikaner som drabbas av kronisk neuropatisk smärta utgörs en betydande delmängd av personer med diabetisk perifer neuropati. I en liten rapport drog Bergmans et al (6) slutsatsen att metadon kan vara av särskilt värde vid behandling av fantomsmärta och förespråkade kontrollerade kliniska prövningar för att verifiera sina observationer.

Metadon, en potent μ-agonist (mu-agonist), har ett antal unika egenskaper som vi anser, baserat på vår kliniska erfarenhet, gör det till den första linjens ”opioid av förstahandsval” för behandling av ihållande neuropatisk smärta. Fishman et al. (7) noterade att ”administrering av metadon till opioidnaiva individer kan ha en större säkerhetsmarginal än efter exponering för andra opioider” och att ”metadon kan vara bättre som första linjens opioid än som ett traditionellt andra- eller tredje linjens val”. De egenskaper hos metadon som skiljer det från andra opioider är bland annat följande.

1). Antagonism mot NMDA-receptorer (N-metyl-d-aspartat), kända modulatorer av neuropatisk smärta och viktiga för att dämpa utvecklingen av morfin-tolerans (1). NMDA är en excitatorisk aminosyra som har involverats i utvecklingen av neuropatisk smärta och opioidtolerans (8). På grund av denna egenskap verkar metadon i teorin vara den idealiska opioiden för neuropatisk smärta och kan förklara demonstrationen att behovet av opioideskalering var betydligt mindre hos patienter som behandlades för smärta med metadon än hos dem som behandlades med morfin (7,9).

2). Hämning av återupptaget av noradrenalin och serotonin. Underlättar förbättrad analgesi vid neuropatisk smärta. Tricykliska antidepressiva medel har traditionellt använts för att klara denna uppgift (2,10).

3). Trimodal metabolism/exkretion. Metabolism i levern via cytokrom P-450-systemet, fekal och i mindre utsträckning renal utsöndring (andra opioider utsöndras renalt) (1).

4). Inga aktiva metaboliter. Detta minskar förekomsten av biverkningar såsom förvirring, sedering, myoklonus, kramper och en mängd andra biverkningar som är relaterade till uppbyggnad av toxiska metaboliter (1).

5). Mycket lipofil. Leder till utmärkt absorption, snabb passage över blod-hjärnbarriären och markerad läkemedelsdistribution i både muskler och fett, vilket leder till hög biotillgänglighet (anses vara ungefär tre gånger så stor som för andra orala opioder). Detta gör att metadon kan administreras oralt, i flytande form och i tablettform, samt rektalt, intravenöst, epiduralt, intratekalt och subkutant (1,11). Bland de långverkande opioiderna är det bara metadon som finns som vätska och som kan ges sublingualt (koncentrat) eller via en g-slang. Metadon fungerar både som ett läkemedel med långvarig frisättning och ett läkemedel med omedelbar verkan. Vid kronisk dosering varar metadonanalgesin i genomsnitt cirka 10 timmar (12). Vid akut administrering börjar analgesin inom 20 minuter och når sin topp på 3-4,5 timmar, vilket gör att det kan användas vid genombrottssmärta, och en engångsdos varar 4-6 timmar (12).

6). Mycket billigt. Metadon finns endast tillgängligt som ett generiskt medel, vilket gör det mycket billigt jämfört med kostnaden för alla nyare märkesnamn av långverkande opioider och nonopioider som används vid smärtbehandling.

Kombinationen av trimodal eliminering och avsaknad av aktiva metaboliter översätts kliniskt till det faktum att metadondoseringen inte behöver justeras vid njurinsufficiens/svikt. Detta ger metadon ytterligare en mycket tydlig fördel jämfört med andra opioider vid behandling av den neuropati som vanligen ses hos dialyspatienter, av vilka många har diabetes och diabetisk neuropati men av vilka en del har neuropati uteslutande på grund av sin njursvikt. Detta faktum ger stöd åt argumentet att metadon starkt bör övervägas att användas som opioidanalgetikum i första hand vid behandling av neuropati, särskilt vid kronisk njurinsufficiens (1).

Hospice of the North Shore (HNS) och Palliative Care Consult Service of HNS har behandlat ett stort antal patienter med framgång och skaffat sig betydande klinisk erfarenhet av att använda metadon vid behandling av ihållande neuropatisk smärta, med särskild framgång vid behandling av diabetisk neuropati. Ofta rekommenderar vi att man börjar med adjuvans, såsom gabapentin och/eller tricykliska antidepressiva, för de patienter med lindrig smärta (1-3 på 0-10-skalan) från diabetisk perifer neuropati som inte har haft försök med dessa läkemedel. För de patienter som redan behandlas med adjuvans kommer vi att utvärdera den nuvarande dosen och om den är subterapeutisk kommer vi att maximera doserna och omvärdera svaret. För patienter vars smärta är måttlig till svår (≥4 på 0-10-skalan) och som är symtomatiska trots att vi maximerar adjuvansmedicineringen, kommer vi att initiera metadon om de är opioidnaiva eller, om de står på en annan opioid än metadon, kommer vi att omvandla den opioid som för närvarande är förskriven till metadon.

Opioidnaiva, bräckliga eller äldre patienter initieras på låga doser: 0,5-1 mg var 8:e timme; den allmänna befolkningen inleds med 2,5-5 mg var 8:e timme. Genombrottssmärta kan också behandlas med metadon, och doseringen för genombrottssmärta bör vara minst 10-20 % av den totala dygnsdosen och ges var 3-4:e timme vid behov. Doseringen behöver inte vara symmetrisk, och eftersom smärtan vid diabetisk neuropati ofta förvärras på natten ger vi ofta en större dos vid sänggåendet eller vid någon annan tidpunkt på dagen då smärtan tenderar att öka, t.ex. när personer är upp och går. Titrering av de schemalagda doserna kan ske var 4-7:e dag, vid behov, beroende på det analgetiska svaret och kraven på genombrottsdosering, där de schemalagda doserna titreras upp för att återspegla den totala dosen metadon som erhållits under 24 timmar (schemalagda plus genombrottsdoser). Ibland kommer vi att behöva välja 6-h-dosering hos de få patienter som inte får hela 8 timmars analgesi från sina schemalagda metadondoser. När den totala dagliga opioiddosen ökar bör även genombrottsdosen ökas så att den förblir ∼10-20 % av den totala dagliga dosen.

När en patient konverteras från en annan opioid till metadon bör klinikern först konvertera den nuvarande opioiden till morfinekvivalenta doser med hjälp av en tabell över ekvianalgetiska doser. Den aktuella morfinekvivalenta dosen måste sedan konverteras till metadon med hjälp av en metadonkonverteringstabell. Det är också viktigt att minska den initiala startdosen metadon med ∼25-50 % eftersom korstoleransen mot den nya opioiden kan vara ofullständig. Tabell 1 är den konverteringstabell som används av vårt team.

Biverkningar är i allmänhet mindre vanliga och mindre allvarliga i samband med metadonanvändning jämfört med andra opioider. Om de biverkningar som utvecklas är betydande rekommenderar vi en dosreduktion på ∼25 % (vanligtvis undanhållande av en enda daglig dos om patienten får sitt metadon var 8:e timme). Om biverkningarna bara är oönskade rekommenderar vi att patienten observeras noga, eftersom de vanligtvis försvinner inom några dagar. Förstoppning, den vanligaste biverkningen av alla opioider, måste hanteras med en aggressiv tarmbehandling. Andra biverkningar i samband med metadonanvändning är illamående, kräkningar, svettning, pruritus och, sällan, andningsdepression. Avbrytande av metadon bör utföras på samma sätt som när man slutar med vilken långverkande opioid som helst, med en långsam nedtrappning under en period av dagar till veckor för att förhindra abstinenssymtom och upphörande av nedtrappningen om smärtan återkommer.