Allmänna toxicitetsstudier

Introduktion

Toxicitetsstudier undersöker säkerhetsprofilen för kandidatföreningen. De ger också viktig information om substansens absorption, distribution, metabolism och utsöndring (ADME) i kroppen. En kandidatförening måste bedömas i många olika typer av icke-kliniska toxicitetsstudier innan den kan administreras till den första frivilliga människan; därefter krävs ännu fler toxicitetsstudier innan läkemedlet får ett godkännande för försäljning. I följande artikel undersöks de olika typer av toxikologiska studier som kan vara nödvändiga att inkludera i ett icke-kliniskt program.

Data från studier av utvecklingstoxicitet och karcinogenicitet fortsätter att vara viktigare än kliniska data under hela utvecklingsprocessen och efter godkännandet för utsläppande på marknaden.

Typer av toxikologiska studier

Följande typer av toxikologiska studier måste utföras under icke-klinisk testning:

• Systemiska toxikologiska studier
  • Enstaka dosstudier
  • Upprepade-dosstudier
• Reproduktionstoxikologiska studier
  • Fertilitetsstudier på män
  • Studier på reproduktion och utvecklingstoxikologi på kvinnor
• Lokaltoxikologiska studier
• Hyperkänslighetsstudier
• Genotoxicitetsstudier
• Karcinogenicitetsstudier

Dessa förklaras i tur och ordning i avsnitten nedan.

Systemiska toxicitetsstudier

Systemiska toxicitetsstudier undersöker kandidatföreningens toxicitetsprofil i djurets alla vävnader och organ. Systemiska toxikologiska studier kan vara antingen studier med enstaka doser eller studier med upprepade doser.

Studier av reproduktionstoxicitet

Studier av reproduktionstoxicitet undersöker effekten av kandidatföreningen på förmågan att reproducera sig och utvecklas normalt. Dessa studier bör genomföras på ett sätt som är lämpligt för den population som ska exponeras för kandidatföreningen och enligt följande överväganden:

• Män kan inkluderas i kliniska fas I- och II-studier innan studien om mäns fertilitet genomförs, eftersom en utvärdering av de manliga fortplantningsorganen utförs i studierna om toxicitet vid upprepad dosering, även om dessa studier bör ske tidigt i processen när det är möjligt. I vilket fall som helst bör en undersökning av fertiliteten hos männen slutföras innan man inleder storskaliga eller långvariga kliniska prövningar (t.ex. fas III-prövningar).
• Kvinnor som inte är i fertilitetspotential (t.ex. permanent steriliserade eller postmenopausala kvinnor) kan inkluderas i kliniska prövningar utan reproduktionstoxicitetsstudier, om relevanta toxicitetsstudier vid upprepad dosering (som innefattar en utvärdering av kvinnliga fortplantningsorgan) har utförts.
• Om kvinnor i fertilitetspotential identifieras som en potentiell användarpopulation för läkemedlet måste reproduktionstoxicitetsstudier göras så tidigt som möjligt.

Lokala toleransstudier

Lokala toleransstudier undersöker substansens effekt på hud eller ögon. Dessa lokala toxicitetsstudier är vanligtvis en del av de allmänna toxicitetsstudierna. För att stödja begränsad administrering till människor via icke-terapeutiska vägar, t.ex. en enda intravenös dos för bestämning av den absoluta biotillgängligheten, räcker det vanligen med en lokal toleransstudie av en enda dos på en enda art.

Genotoxicitetsstudier

Genotoxicitetsstudier undersöker vilken effekt kandidatföreningen har på kromosomer och gener, och de behövs vanligen för att stödja säkerheten för människor. Bedömning av genmutationer anses vara tillräcklig för att stödja alla kliniska prövningar med enstaka doser. För kliniska prövningar med flera doser krävs ytterligare en bedömning av kromosomskador i däggdjursystem, och ett fullständigt batteri av tester för genotoxicitet bör slutföras innan kliniska fas II-prövningar inleds. Om positiva fynd observeras i genotoxicitetstester måste behovet av ytterligare tester övervägas.

Karcinogenicitetsstudier

Karcinogenicitetsstudier bedömer vilken effekt kandidatföreningen har på cancergenerering. Karcinogenicitetsstudier genomförs i allmänhet för att stödja marknadsföringsansökan för ett nytt läkemedel. Om det finns en betydande anledning till oro bör dock karcinogenicitetsstudier genomföras för att stärka säkerheten inom kliniska prövningar. I detta fall kan en klinisk prövning på längre sikt med frekvent övervakning genomföras. För läkemedel som är avsedda för allvarliga sjukdomar hos vuxna eller pediatriska patienter kan karcinogenicitetstesterna i allmänhet avslutas efter godkännandet, utifrån antagandet att patienternas tidiga tillgång till läkemedlen uppväger den eventuella risken, även om det är bättre ju tidigare dessa tester kan genomföras.

Attachments