Härför har överkänslighetsreaktioner av omedelbar typ mot hepariner publicerats mycket sällan. I litteraturen fann vi 9 dokumenterade fall av överkänslighetsreaktioner av omedelbar typ mot hepariner (Tabell3). Tyvärr utfördes en tillräcklig allergologisk utredning som tyder på IgE-medierad allergisk överkänslighet endast i 5 av dessa fall.
Den allergologiska utredningen av omedelbara överkänslighetsreaktioner mot hepariner är beroende av pricktestning och intradermalt heparintest med avläsningar efter 15 till 20 minuter. Specificiteten för heparinhudtestning verkar vara hög om klart icke-irriterande heparinkoncentrationer används, medan sensitiviteten för detta testförfarande i stort sett är okänd. Generellt sett ökar lägre heparinkoncentrationer (dvs. högre utspädning) specificiteten men kan minska testets känslighet. Som en första screeningkoncentration för heparinöverkänslighet rekommenderas därför att använda outspädda terapeutiska heparinlösningar för pricktestning respektive en utspädning 1:10 för intradermal testning.
Om man använder detta tillvägagångssätt, dvs. outspädda terapeutiska heparinkoncentrationer för pricktestning och en utspädning 1:10 för intradermal testning, kan omedelbara testreaktioner observeras i upp till 10 % av fallen. Dessa reaktioner bör inte naivt tolkas som bevis på en IgE-medierad allergi eftersom de kan orsakas av en ospecifik heparininducerad histaminfrisättning. Dessa falskt positiva reaktioner måste särskiljas från extremt sällsynta allergiska reaktioner av omedelbar typ genom mer omfattande hudtestning med ytterligare en serie spädningar (1:100, 1:1 000, 1:10 000). Vid verkliga allergiska reaktioner bör dessa lägre koncentrationer fortfarande ge positiva resultat.
Den presenterade patienten uppvisade följaktligen positiva pricktestresultat upp till en utspädning av enoxaparin 1:10 000, vilket tyder på IgE-medierad allergi. Enoxaparinpreparatet som användes för hudtestet bestod av enoxaparin och vatten utan ytterligare tillsatser. Den observerade korsreaktiviteten i en panel av testade heparinpreparat från olika tillverkare utesluter dessutom att kontaminanter eller konserveringsmedel som tillsatts i vissa produkter, t.ex. natriummetabisulfit, bensylalkohol eller klorokresol, skulle ha en kausal roll. BAT föreslogs som en kompletterande metod för in vitro-diagnostik av heparinallergi. Men hittills har dessa författares resultat inte kunnat bekräftas av ytterligare publicerade uppgifter. Dessutom har vi och andra grupper med erfarenhet av heparinallergi upprepade gånger misslyckats med att påvisa heparinkänslighet med BAT.
Harr et al. diagnostiserade IgE-medierad allergi mot s.c. injicerat dalteparin genom positiva hudpricktester och intradermaltest hos en patient med generaliserad urtikaria som åtföljdes av illamående och lätt dyspné. Överraskande nog tolererades hudtestnegativ UFH i ett i.v. utmaningstest. Van Zuuren rapporterade om en patient med lokala urtikariella reaktioner vid injektionsställena för nadroparin, som en gång följdes av generaliserad urtikaria, angioödem och kollaps. De rapporterade korsreaktivitet med hudtestnegativt enoxaparin eftersom generaliserad urtikaria utvecklades i ett subkutant provtest. Berkun och medarbetare hänvisade till en patient med heparininducerad återkommande anafylaxi under hemodialys med hypotoni och medvetandeförlust som bekräftades av positivt intradermalt hudtest med UFH och LMWH:er. En timme efter en heparininducerad anafylaktisk episod uppmättes en förhöjd tryptasnivå i serum med hjälp av enzymkopplad immunosorbentanalys som återgick till det normala inom 24 timmar. Rent historiskt har allergisk anafylaxi mot heparinpreparat tillskrivits proteinkontaminanter av animaliskt ursprung under suboptimala produktionsprocesser, nämligen med heparinpreparat från svin-tarm.
Nonallergisk heparinassocierad anafylaxi kan orsakas av direkt histaminfrisättning från mastceller och basofiler genom ospecifik bindning av kontaminanter eller indirekt av komplement/kininaktivering. År 2008 kunde översulfaterat kondroitinsulfat och dermatansulfat påvisas som kontaminanter i heparin i en serie patienter med anafylaktiska reaktioner. Översulfaterat kondroitinsulfat aktiverar kallikrein-kininin-systemet med generering av bradykinin och aktivering av de potenta anafylatoxinerna C3a och C5a som båda leder till symtom på anafylaxi.
Inför terapeutiskt behov av omedelbar antikoagulation hos vår patient är strikt undvikande av alla hepariner obligatoriskt. Alternativt skulle han kunna få hirudiner eller direkta trombinhämmare som båda uppvisar en helt annan molekylär struktur än heparin-polysackariderna. Argatroban som är en kompetitiv trombinhämmare är en liten molekyl med en molekylvikt på 500 kDa. Den administreras som kontinuerlig i.v.-infusion, vilket ger en plasmahalveringstid på 45 minuter, som kan övervakas med hjälp av tromboplastintiden. Det är godkänt för behandling och förebyggande av trombos i samband med HIT och för antikoagulering under perkutana koronarinterventioner när heparin är kontraindicerat. Dabigatran är en oral direkt trombinhämmare som är godkänd för profylax av djup ventrombos efter total höft- och total knäartroplastik. Nyligen utökades godkännandet för förebyggande av stroke hos patienter med förmaksflimmer.
Här rapporterade vi ett extremt sällsynt fall av heparininducerad anafylaxi försäkrad genom hudpricktestning upp till imponerande mycket höga heparinförtunningar. Dessutom observerades en ganska bred korsreaktivitet mellan tillgängliga polysackarid-antikoagulantia, såsom UFH, LMWHs och heparinoider. I en sådan situation är de nyligen godkända direkta trombinhämmarna argatroban eller dagibatran potentiella alternativ vid sidan av hirudiner på grund av deras helt annorlunda kemiska struktur.
Denna publikation finansierades av den tyska forskningsstiftelsen (DFG) och universitetet i Würzburg inom ramen för finansieringsprogrammet Open Access Publishing.
Lämna ett svar