Akut trombocytopeni, leukopeni och multiorganisk dysfunktion:

Abstract

Vi rapporterar om en 57-årig man med akut trombocytopeni, leukopeni och multiorganisk dysfunktion. Patienten var från Nordkorea och arbetade tillfälligt i Dubai, Förenade Arabemiraten, när han insjuknade i mars 2009. Samtidigt och okänt för oss togs många patienter med liknande kliniska manifestationer in på sjukhus i Kina. De kinesiska fallen – som identifierades mellan mars och juli 2009 – rapporterades nyligen ha smittats av en fästingfödd stam av bunyavirus, en ny sjukdom. Virusinfektionen dokumenterades hos patienter från centrala Kina och den region som delar gränsen till Nordkorea. De kliniska manifestationerna, tidpunkten för sjukdomsutbrottet och patientens geografiska koppling till den region där sjukdomen är endemisk tyder på att patienten hade SFTS bunyavirusinfektion.

1. Introduktion

Severe feber and thrombocytopenia syndrome (SFTS) är en nyligen identifierad sjukdom i Kina som orsakas av en stam av bunyavirus. Sjukdomen kännetecknas av feber, trombocytopeni, leukopeni, blödning och multiorgandysfunktion och har en dödlighet på 30 %. Den överförs av en fästing och har inte rapporterats utanför Kina. Den kliniska och epidemiologiska beskrivningen av sjukdomen i engelsk litteratur är sparsam .

2. Fallbeskrivning

En tidigare frisk 57-årig nordkoreansk man som arbetade i Dubai, Förenade Arabemiraten (UAE), utvecklade en akut hemorragisk stroke i mars 2009. Det fanns ingen historia av trauma, missbruk av tobak eller alkohol, exponering för giftiga ångor eller damm eller resor utanför Förenade Arabemiraten under de senaste 12 månaderna. Vid fysisk undersökning var han sömnig och rörde alla fyra extremiteterna. Temperaturen var normal, blodtrycket 220/116 mmHg och hjärtfrekvensen 98 per minut. En datortomografi av hjärnan visade en thalamisk blödning med blodutbredning i ventrikelsystemet och en datortomografi visade inga tecken på ett aneurysm. Patienten intuberades, bröstkorgsrör sattes på grund av en vänster pneumotorax vid tiden för intubering. Blodtrycket behövde kontrolleras med labetolol endast under de första dagarna. Vid intagningen var hemoglobin 16,6 g/dL, neutrofiler 8,9 × 109/L, lymfocyter 0,8 × 109/L och trombocyter 130 × 109/L. Inom 48 timmar utvecklade patienten feber, svår neutropeni, trombocytopeni och en mer djupgående lymfocytopeni (figur 1) samt hud- och lungblödningar. Koagulationstesterna var normala. Resultaten av benmärgsundersökningen visas i figur 2. Toxikologisk undersökning var negativ. Flödescytometrin visade normala CD8- och låga CD3-, CD4- och CD19-celler; IgG-nivån var sänkt. Lunginflammation och K. pneumoniae-sepsis utvecklades, men det fanns inga tecken på disseminerad intravaskulär koagulation, hemolys eller nedsatt njurfunktion. Behandling med tazocin, immunoglobuliner, granulocytkolonistimulerande faktor, steroider och interleukin-11 inleddes. CT-scanning av bröstkorgen visade bilateral pneumothorax, lungbullar och konsolidering; patientens blodsyresättning var dock relativt god under hela sjukhusvistelsen och serumaktiviteten av alfa-1-antitrypsin var normal. Tester för systemisk lupus erythematosus, antifosfolipidsyndrom och c- och p-ANCA var negativa. Tester för hiv1, hiv2, cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus, herpes simplex-virus och mycoplasma pneumoniae-infektion var alla negativa vid intagningen och tre veckor senare. Infektion med Legionella pneumophila kunde uteslutas med negativt urintest för dess antigen. Under den tredje och fjärde veckan av sjukhusvistelsen hade patienten hepatit och myosit. Akuta hepatit A-, B- och C-infektioner utesluts med upprepade serologiska tester och testerna för Dengue och Krim-Kongo hemorragisk feber (CCHF) var negativa. Under den fjärde veckan av sjukhusvistelsen hade patienten fullständig quadriplegi med bevarad känsel för smärta och beröring. Paralytisk ileus utvecklades på grund av autonom neuropati och behandlades konservativt. Elektroneuromyografisk undersökning visade tecken på axonal motorisk radikuloneuropati och undersökningen av cerebrospinalvätskan visade fynd som överensstämde med aseptisk meningit. Upprepade doser av immunglobulin gavs och patienten började återhämta sig. Den 60:e sjukhusdagen var hans motoriska styrka 4/5 och förbättrades, alla celltal och biokemiska tester var normala, och han skrevs ut hem.

Figur 1

Blodcelltal under sjukhusvistelse. Förkortningar: IL-11: interleukin-11; G-CSF: granulocytkolonistimulerande faktor; Imm.Glob: humana immunglobuliner.

(a)

(b)

(c)

(d)

.

(a)
(b)
(c)
(d)

3. Diskussion

De kliniska manifestationerna hos vår patient förklaras bäst med en systemisk virusinfektion och på epidemiologiska och kliniska grunder var det sannolikt SFTS bunyavirus.

3.1. Epidemiologi

Vår patient hade kliniska manifestationer som liknar dem hos patienter med SFTS bunyavirusinfektion. Sjukdomsdebuten (mars 2009) inträffade samtidigt som epidemin av SFTS bunyavirusinfektion började i Kina (mars-juli 2009). Dessutom kom en del av de kinesiska patienterna från Liaoning-provinsen som gränsar till Nordkorea. Den kliniska presentationen och den spatiotemporala epidemiologin för patientens sjukdom tyder således på att han hade en infektion med SFTS bunyavirus. Vår patient rapporterade inte någon historia av fästingbett, men avsaknad av historia av fästingbett är vanligt hos patienter med sjukdomar som överförs av fästingar. Avsaknaden av anamnes på en nyligen genomförd resa till hemlandet är en saknad länk i detta fall. Inkubationstiden och varaktigheten av virusets persistens i kroppen är ännu okänd. Även om överföring av SFTS från människa till människa inte har rapporterats tidigare kan det inte helt uteslutas; andra fästingburna bunyavirus kan överföras parenteralt via kroppsvätskor och vävnader, i miljöer som ger nära kontakter mellan människor. Vår patient bodde utomlands med sina landsmän i en tätbefolkad miljö som skapats för tillfälliga arbetare där män periodvis kommer från och åker till sitt hemland. I en sådan miljö kan överföring av smittämnen genom direktkontakt vara möjlig; tidigare har detta inträffat med CCHF i Dubai, en annan bunyavirusinfektion . På samma sätt kan import av infekterade fästingar från hemlandet inte uteslutas, eftersom leddjursburna sjukdomar sprids lättare i de utsatta befolkningsgrupperna.

3.2. Kliniska manifestationer

Det fullständiga spektrumet av kliniska manifestationer av SFTS är inte väl dokumenterat i engelskspråkig litteratur. Cerebralblödning hos patienten kan ha berott på en virusinducerad vaskulit . Vaskulit associerad med ANCA-autoantikroppar uteslutades med negativa tester . CT-angiografi upptäcker kanske inte små vaskulitiska förändringar och frånvaro av aneurysm utesluter inte vaskulit. Hypertoni hos vår patient är en osannolik orsak till hjärnblödning och mer troligt en omedelbar reaktion på ett ökat intracerebralt tryck till följd av blödning; patienten hade senare varken hypertoni eller tecken på att hypertoni fanns tidigare. Övergående trombocytopeni, neutropeni och lymfocytopeni var sannolikt också en följd av virusinfektion eftersom bevisen inte stödjer andra möjliga orsaker: multisystemsjukdomar, läkemedel och toxiner . Fynden i benmärgen är också förenliga med virusinfektion (figur 2). Flera virusinfektioner kan ge upphov till lymfocytopeni och låga IgG-nivåer via en ”cytokinstorm” som också är förknippad med en sänkning av antalet granulocyter och monocyter, som båda minskade hos vår patient . Bakteriell sepsis hos patienten skulle kunna ge neutropeni och trombocytopeni, men detta är uteslutet genom förekomsten av cytopenier före utvecklingen av bakteriell infektion. På samma sätt kan strokeinducerad immunosuppression ge neutropeni men trombocytopeni, myosit, hepatit och Guillain-Barre-neuropati ingår inte i detta syndrom . Akut hepatit och myosit kan orsakas av flera olika typer av virus, men upprepade tester för dessa agens var negativa. Den typ och de doser av läkemedel som patienten fick är inte starkt förknippade med utvecklingen av hepatit och myosit. På samma sätt är det osannolikt att K. pneumoniae-infektion är en orsak till myosit . Vidare fanns det inga tecken på primära multisystemssjukdomar som skulle kunna orsaka hepatit och myosit. Följaktligen blir oidentifierat virus den mest sannolika etiologin för hepatit och myosit. Akut motorisk axonal neuropati av typen Guillain-Barrés syndrom fanns hos vår patient och var tidigare relaterad till flera bakterie- och virusinfektioner. Inget av våra upprepade tester var dock positivt för dessa infektioner. Vidare har Guillain-Barrés syndrom rapporterats hos patienter med nedsatt immunförsvar på grund av läkemedel, hiv och CMV, men dessa orsaker kunde uteslutas hos vår tillfälligt immunsupprimerade patient.

Sammanfattningsvis förklaras de kliniska manifestationerna hos vår patient bäst av en systemisk virusinfektion. Vi hittade inte i litteraturen en sådan kombination av manifestationer hos en enda patient. Förekomsten av akut trombocytopeni, neutropeni, lymfocytopeni, blödning och multiorgandysfunktion rapporterades alla hos patienter med SFTS bunyavirusinfektion . Avsaknaden av hög feber vid intagningen talar emot SFTS hos vår patient. Temperaturen ökade dock när trombocytopeni och leukopeni utvecklades trots administrering av steroider.

4. Slutsats

Kliniska manifestationer och sjukdomens spatiotemporala epidemiologi tyder på diagnosen SFTS bunyavirusinfektion.