Akut myeloisk leukemi (AML) – Klassificering och överlevnad

Bild: Bild: ”Myeloblasts with Auer rods seen in Acute Myeloid Leukemia (AML).” av Paulo Henrique Orlandi Mourao. Licens: CC BY-SA 3.0

Definition

Vad är akut myeloisk leukemi?

Akut myeloisk leukemi är en elakartad sjukdom som orsakas av omvandling av stamcellerna i benmärgen. Sjukdomen kännetecknas av utvecklingsstopp för maligna celler i deras primitiva stadium.

Epidemiologi och etiologi

Högre prevalens av AML hos män

Akut myeloisk leukemi är vanligare hos män än hos kvinnor och drabbar vanligen individer över 65 års ålder.

Riskfaktorer vid utveckling av AML

• Härdiga orsaker
• Trisomi 21 (Downs syndrom)
• Defekt DNA-reparation (Blooms syndrom, Fanconi anemi, ataxia-telangiektasi)
• Myeloproliferativa syndrom (polycytemia vera, essentiell trombocytos)
• Exponering för joniserande strålning (radioaktivt nedfall) med extremt hög stråldos
• Exponering för kemikalier som bensen, som ofta används i kemiska industrier
• Läkemedel (kemoterapimediciner är den främsta orsaken till läkemedelsinducerad AML)
• Alkylaterande medel (busulfan)
• Topoisomerasinhibitorer

Levemins åldersbaserade presentation

Presentationsfaktorer inkluderar:

• Ålder 40-60 år: Ålder 0-14 år: akut lymfatisk leukemi
• Ålder 60 år och äldre: kronisk lymfatisk leukemi
• Ålder 60 år och äldre: kronisk lymfatisk leukemi

Klassificering

FAB- och WHO-klassificeringarna

AML klassificeras enligt följande standarder:

• Fransk-amerikanska-British (FAB)-klassificering
• Världshälsoorganisationens (WHO)-klassificering

WHO-klassificering

• AML med återkommande genetiska avvikelser
• AML med t(8;21)(q22;q22)
• AML med inv(16)(p13q22) eller t(16;16)(p13;q22)
• Akut promyelocytisk leukemi med t(15;17)(q22;q12)
• AML med t(9;11)(p22;q23)
• AML med t(6;9)(p23;q34)
• AML med inv(3)(q21q26.2) eller t(3;3)(q21;q26.2)
• AML (megakaryoblastisk) med t(1;22)(p13;q13)
• AML med muterad NPM1
• AML med muterad CEBPA
• AML med myelodysplasierelaterade drag
• Terapi-AML och MDS
• AML med minimal differentiering
• AML utan mognad
• AML med mognad
• Akut myelomonocytär leukemi
• Akut myelomonocytär leukemi
• Akut monoblastisk/akut monocytär leukemi
• Akut erytroid leukemi (erytroida/myeloida och rena erytroleukemivarianter)
• Akut megakaryoblastisk leukemi
• Akut basofil leukemi leukemi
• Akut panmyelos med myelofibros
• Myeloida sarkom
• Myeloida proliferationer relaterade till Downs syndrom
• Transient onormal myelopoiesis
• Myeloisk leukemi i samband med Downs syndrom
• Blastisk plasmacytoid dendritisk cellneoplasm

Patofysiologi

AML på cellulär nivå

Akut myeloisk leukemi uppstår från stamcellerna i det hematopoetiska systemet, som ger upphov till monoklonal proliferation och ersätter normala benmärgsceller.

I de tidigare stadierna av AML finns det en utvecklingsblockering av de myeloiska cellerna, medan denna blockering sker i ett senare skede i CML. Dessa omogna myeloida celler (blastceller) finns i benmärgen och kommer in i den perifera cirkulationen. Det krävs minst 20 % blastceller för att tillståndet ska diagnostiseras som AML. Dessa blastceller kan fylla hela benmärgen och kan resultera i torrtapp och myelofibros.

Patogenes

Kromosomala mutationer kan också leda till utveckling av AML. Translokation av t(15:17 ) orsakar akut promyelocytisk leukemi. Detta resulterar i en fusion av retinosyrereceptorn på kromosom 17 med en PML-gen på kromosom 15. Fusionsprodukten blockerar mognaden i det promyelocytära stadiet, vilket resulterar i akut promyelocytär leukemi. Administrering av retinsyra vid akut promyelocytisk leukemi kan övervinna denna blockering och kan användas i behandlingen.

Pathognomonisk

Intracytoplasmatiska stavar ses i myeloblasterna. De har följande egenskaper:

• Består av onormala lysosomer
• Färgning med Sudan Black b-färg
• Myeloperoxidas positivt

Histokemi

Myeloperoxidaspositivitet indikerar förekomst av granulocytdifferentiering. Auer rods är vanligtvis positiva för myeloperoxidas. Positivitet för icke-specifikt esteras indikerar förekomst av monocytdifferentiering.

Immunokemi

Detta indikerar förekomst av de myeloida differentieringsmarkörerna CD13, CD14, CD15 och CD64.

Klinisk undersökning och symtom

Hur man känner igen AML

Fysiska undersökningsfynd för AML inkluderar ökat sipprande av blod från intravenös linje och ekchymos. Detta fynd tyder på förekomst av disseminerad intravaskulär koagulation, där det finns en förbrukning av alla koagulationsfaktorer som är nödvändiga för att stoppa blödningen. Förekomst av papillödem, retinala infiltrat och kranialnervsförlamning tyder på att det centrala nervsystemet är påverkat. Monocytär leukemi uppvisar oftast hypertrofi i gumman och knölbildning i huden. Förekomst av ryggsmärta tyder på sarkomatösa förändringar i ryggraden.

Pancytopeni

Pancytopeni är den viktigaste orsaken till de flesta AML-symtom, inklusive allmän svaghet och ökade infektioner och episoder av blödning, särskilt från tandköttet och epistaxis. Ökad trötthet och svaghet tillskrivs anemi och föregår vanligtvis AML. Bensmärta vid AML beror på expansionen av märghålan i både övre och nedre extremiteter.

Fiber

Fiber bör utvärderas grundligt eftersom den oftast beror på neutropeni. Behandling med empiriska antibiotika med brett spektrum är motiverad, särskilt om neutrofilantalet är < 1 000.

Hud

Fynd i huden innefattar förekomst av petechiae ekchymos på grund av trombocytopeni och blekhet på grund av anemi. Dessa kan resultera i leukocytoklastisk vaskulit.

Ögon

Färgad konjunktiva på grund av förekomst av anemi och fundusundersökning visar på förekomst av blödningar.

Centrala nervsystemet

Klagomål på huvudvärk och kranialnervspalier tyder på involvering av centrala nervsystemet (CNS); akut monocytär leukemi och myelomonocytär leukemi har en större predisposition för utveckling av CNS manifestationer. Markanta förhöjningar av LDH ses också vid CNS-inblandning.

Oropharynx

Monocytära subtyper uppvisar vanligtvis förekomst av gingival hypertrofi.

Organomegali

Lymfadenopati är sällsynt vid AML. Den kännetecknas av frånvaro av hepatomegali och splenomegali. Deras inblandning tyder på att AML har sitt ursprung som ett resultat av en komplikation av en befintlig myeloproliferativ sjukdom. Detta kan bero på utvecklingen av blastkris vid akut lymfoid leukemi.

Joint Pain

Joint pain uppstår på grund av förekomsten av ökad avlagring av urinsyra i lederna, vilket resulterar i gikt. Det finns också en möjlighet till synovial infiltration av de neoplastiska cellerna i lederna, vilket resulterar i ledsmärta.

Diagnos

Labbresultat

Labbresultaten omfattar följande:

• WBC-antalet varierar från 10 000 celler/mm3 till 100 000 celler/mm3 tillsammans med förekomst av blastceller
• Anemi: Vanligtvis normocytisk eller makrocytisk i närvaro av folsyrabrist
• Trombocytopeni
• Bone marrow findings show the presence of blast cells. Ett fynd av torrtapp tyder på omfattande fibros eller hypercellulär benmärg.

Diagnosen AML kan antas genom ett fynd av leukemiska blastceller i det perifera utstryket. Definitiv diagnos baseras på förekomsten av benmärgsaspiration och biopsi. Immunofenotypiska, morfologiska och cytogenetiska studier krävs för subklassificering av AML och för korrekt behandling.

Följande 2 kriterier krävs för en korrekt diagnos:

• Minst 20 % blastceller i benmärgsaspirat eller perifert blod. Undantag är t(8;21), t(15;17) och inv(16).
• Dokumentation av det myeloida ursprunget, vilket kan bekräftas genom förekomst av följande:
  • Auer-stänger
  • MPO-positivitet
  • Myeloida markörer

Terapi

Möjliga behandlingar

Remissionsinducerande terapi innefattar en inledande intensiv kemoterapikur som syftar till fullständig remission av AML. Detta följs av kemoterapi efter induktionsbehandling. Yngre vuxna kommer att ha bättre överlevnad än de som är äldre. Äldre vuxna är också mer benägna att få kemoterapikomplikationer jämfört med sina yngre motsvarigheter. En benmärgstransplantation används i resistenta fall och från fall till fall.

Behandling av yngre patienter

Remissionsinduktionsbehandlingsregimer för AML inkluderar följande:

• Regim 1: cytarabin plus daunorubicin.
  • Standard 7+3-regim – administrering av cytarabin under de första 7 dagarna och daunorubicin under de första 3 dagarna (daunorubicin avbryts efter de första 3 dagarna). Denna behandling ger 60-80 % remission med minimal toxicitet.
• Regim 2: administrering av cytarabin plus idarubicin. Doseringsschema för cytarabin omfattar två gånger dagligen i 12 doser tillsammans med idarubicin.

Idarubicin administreras omedelbart efter idarubicin de tre första dagarna. Denna regim uppnår en remissionsfrekvens på 90 % men har en betydande toxicitet. Cytarabin och idarubicin visar högre remissionsfrekvens jämfört med cytarabin och daunorubicin.

Behandling av äldre patienter

Induktionskemoterapi utförs med antracyklin och cytarabin; detta skiljer sig från andra kemoterapiregimer.

Postinduktionskemoterapi

Denna behandling baseras på cytogenetik och molekylärgenetik före behandling. Gynnsam cytogenetik för kemoterapi efter induktion inkluderar t(8:21) och inv(16). För patienter med intermittent cytogenetik omfattar behandlingen kemoterapi eller benmärgstransplantation. Behandlingsalternativen baseras på en bedömning från fall till fall.

Hematopoetisk benmärgstransplantation är valet av behandling i refraktära fall. Övervakning under behandlingen sker via regelbundna fullständiga blodräkningar och njurfunktionstester. Leverfunktionstester utförs varje vecka. Konstant övervakning av urinsyra, kalcium och fosfor krävs tills de återgår till normala nivåer.

Komplikationer

Blödning och anemi

De vanligaste komplikationerna i samband med AML är anemi, infektion och blödning. Förekomsten av neutropen enterokolit, disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), hyperleukocytos och tumörlysesyndrom anses vara medicinska nödsituationer.

Anemi

Anemi är främst normocytär normokrom anemi, som vanligtvis ökar vid induktionskemoterapi. Den bör hanteras med återkommande blodtransfusioner.

Infektion

Närvaron av neutropeni predisponerar patienterna för återkommande infektioner, som kan hanteras med bredspektrumantibiotika.

Blödning

Blödning föreligger på grund av minskat antal trombocyter eller på grund av DIC. Disseminerad intravaskulär koagulation ses främst vid akut promyelocytisk leukemi (M3). Den kännetecknas av snabb utarmning av koagulationsfaktorer och resulterar i ökade blödningsepisoder. Behandling med trombocyttransfusioner är indicerad.

Hyperleukocytos

Hyperleukocytos anses vara en medicinsk nödsituation och indikeras av förekomsten av ett ökat totalt antal WBC > 50 x109/L. Den uppvisar symtom på respiratorisk och neurologisk nöd.

Tumörlysesyndrom

Tumörlysesyndrom anses vara en medicinsk nödsituation. Det uppvisar akut njursvikt på grund av massiv tumörlys. Det sker en betydande frisättning av kalium, urinsyra och fosfater i den systemiska cirkulationen. Dessa blockerar njurtubuli, vilket resulterar i akut anurisk njursvikt.

För att diagnostisera tumörlysesyndrom måste minst två kriterier föreligga: förhöjda urinsyra-, kalium- och fosfornivåer samt minskade kalciumnivåer (enligt tabellen). Dessa kan förebyggas genom profylaktisk hydrering och alkalinisering av urinen. Allopurinol och rasburikas kan användas utifrån riskfaktorer.

Neutropenisk enterokolit bör övervägas när det absoluta neutropeniantalet är < 500/μL. Den diagnostiseras vanligen efter kemoterapi. Den kliniska presentationen innebär buksmärta i nedre kvadranten i samband med distension. Behandlingen innebär att ge stödjande åtgärder.

Prognos och överlevnadsgrad

Högre chanser för yngre AML-patienter

Faktorer som förutspår ett gynnsamt utfall vid AML är bland annat en yngre ålder vid presentationen utan tidigare anamnes på kemoterapi eller andra hematologiska sjukdomar.

I följande tabell listas riskfaktorer för utfallet hos vuxna med AML: