1

I detta avseende beter de sig ungefär som virus, även om de saknar DNA och RNA, genom att producera distinkta, självgående strukturella mutationer som ger en klar evolutionär fördel.

Studien publicerades denna vecka i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences i den tidiga utgåvan online.

”Vi fann att när en viss prionstam överförs från hjärnceller till en annan cellinje förändras dess egenskaper gradvis, vilket ger upphov till en variant av stammen som är bättre anpassad till den nya cellmiljön”, säger Charles Weissmann, läkare, Ph.D., chef för Scripps Floridas avdelning för infektionslära, som ledde studien. ”Om samma prioner senare överförs till en annan cellinje förändras de igen och anpassar sig till dessa nya värdceller. Och om de återförs till hjärnan återfår prionerna gradvis sina ursprungliga egenskaper. Vi fann fysiska bevis för att, åtminstone i ett fall, prionens veckning ändrades när dess egenskaper förändrades.”

Darwinistisk evolution utan DNA

Dessa nya rön kommer ungefär ett år efter det att Weissmann och kollegor publicerade en studie i den 1 januari 2010 års upplaga av tidskriften Science, som visade att prioner kan genomgå darwinistisk evolution.

Den tidigare studien visade också att prioner kan utveckla ett stort antal mutationer och att dessa mutationer kan ge upphov till sådana evolutionära anpassningar som läkemedelsresistens, ett fenomen som tidigare var känt för att endast förekomma hos bakterier och virus. Den här studien föreslog också att det normala prionproteinet – som förekommer naturligt i däggdjursceller – kan visa sig vara ett effektivare terapeutiskt mål än dess onormala giftiga släkting.

”Eftersom prioner kan anpassa sig till föränderliga miljöer står det nu klart att det kommer att bli svårare än vad man ursprungligen trodde att hitta läkemedel som fungerar mot dem”, säger Weissmann. ”Men om man kunde utveckla ett läkemedel som hämmar bildningen av det normala prionproteinet skulle man i princip kunna svälta de infektiösa prionerna och hindra dem från att reproducera sig. Denna behandlingsmetod, även om den är tekniskt krävande, kan övervägas eftersom, som vi tidigare har visat, berövande av PrP inte är skadligt för hälsan – åtminstone inte för hälsan hos möss.”

Folding and Misfolding

Prionerna, som enbart består av protein, klassificeras i olika stammar, som kännetecknas av sin inkubationstid och den sjukdom som de orsakar. Förutom BSE/mad ko-sjuka hos nötkreatur omfattar sjukdomar som orsakas av prioner scrapie hos får, chronic wasting disease hos hjortar och variant av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom hos människor. Prioner har förmågan att reproducera sig, trots att de inte innehåller något nukleinsyragenom.

Mammaliernas celler producerar normalt cellulärt prionprotein eller PrPC. Under en infektion omvandlar ett onormalt eller felveckat protein — känt som PrPSc — det normala värdprionproteinet till sin giftiga form genom att ändra sin konformation eller form. Slutstadiet består av stora ark (polymerer) av dessa felveckade proteiner, vilket orsakar massiv vävnads- och cellskada.

”Det infektiösa prionproteinet kan veckas på olika sätt, och beroende på veckningen resulterar en annan prionstam”, säger Weissmann. ”Så länge prioner bibehålls i samma värd behåller de sitt karakteristiska veck, så att stammarna förökar sig.”

När prioner förökar sig reproduceras dock inte alltid detta veck på rätt sätt, så en prionpopulation innehåller många varianter, om än i låga nivåer.

Den nya studien visar att när en prionpopulation överförs till en annan värd, kan en av varianterna replikera sig snabbare – en evolutionär fördel – och bli den dominerande stammen. Denna nya population innehåller också varianter, varav en kan väljas ut framför andra när den överförs till en annan värd.

”Resultatet är att prioner, trots att de saknar genetiskt material, beter sig på samma sätt som virus och andra patogener, i det att de kan mutera och genomgå evolutionärt urval”, säger Weissmann. ”De gör det genom att förändra sitt veck, medan virus uppvisar förändringar i sin nukleinsyrasekvens.”

Diverse men ändå besläktade

Den nya studien tyder på att prionpopulationer utgör en ”kvasi-art” som till sin natur liknar RNA-virus och retrovirus, såsom influensavirus och hiv.

Idén om en kvasi-art kom först på tal av Manfred Eigen, en tysk biofysiker som fick nobelpriset i kemi 1967. I grund och botten är en kvasi-art en komplex, självgående population av olika och besläktade enheter som agerar som en helhet. Det var dock Weissmann som 1978 för första gången bekräftade teorin genom att studera en viss bakteriofag – ett virus som infekterar bakterier – medan han var chef för Institut für Molekularbiologie i Zürich, Schweiz.

Men det är där jämförelsen tar slut, sa Weissmann.

”Det faktum att de uppför sig som virus betyder inte att de är något som liknar ett virus”, sa han. ”En cykel är som en bil på så sätt att den tar dig från en plats till en annan, men de är inte likadana. Sluteffekten är dock densamma. Prioner och virus kan båda ändra sin struktur för att överleva.”

Förste författare till studien är Sukhvir P. Mahal från Scripps Research. Andra författare är Shawn Browning, Jiali Li och Irena Suponitsky-Kroyter, också de från Scripps Research.

Studien stöddes av National Institutes of Health och Alafi Family Foundation.