ABSTRAKT: En stadig ökning av frekvensen av invasiva svampinfektioner har observerats under de senaste två decennierna, särskilt hos immunsupprimerade patienter. Hos mottagare av benmärgstransplantationer är Candida albicans och Aspergillus fumigatus fortfarande de primära patogenerna. På många centra dominerar nu dock andra Candida-arter än C albicans, och många fall av aspergillos beror på andra arter än A fumigatus. Dessutom börjar man nu upptäcka hittills okända och/eller ovanliga svamppatogener, däribland Blastoschizomyces capitatus, Fusarium-arter, Malassezia furfur och Trichosporon beigelii. Dessa opportunistiska svamppatogener är förknippade med olika lokaliserade och spridda kliniska syndrom och med betydande morbiditet och mortalitet. Dessa etablerade, invasiva mykoser, särskilt hos mottagare av benmärgstransplantat, står i fokus för denna diskussion.

Frekvensen av invasiva svampinfektioner fortsätter att öka, både i den allmänna befolkningen och hos immunsupprimerade patienter (benmärgstransplantatmottagare, patienter med svår och långvarig neutropeni). Flera faktorer är ansvariga för denna ökning av svampinfektioner, bland annat ett ökande antal patienter med nedsatt värdförsvar på grund av underliggande sjukdomar och/eller immunosuppressiv behandling. Oförmågan att diagnostisera många invasiva svampinfektioner i tid fortsätter att vara ett betydande problem, och det behövs förbättrade diagnostiska metoder för att möjliggöra tidig upptäckt av infektion. Trots tillgången till flera nyare svampdödande medel är behandlingen fortfarande suboptimal, och mycket arbete återstår att göra för att definiera rollerna för etablerade och nya metoder för behandling och förebyggande av infektion.

Riskfaktorer och infektionsfrekvens

Vissa riskfaktorer förklarar den ökade frekvensen av invasiva svampinfektioner (tabell 1). Dessutom kan flera riskfaktorer förekomma hos samma patient, vilket ytterligare ökar risken. Den viktigaste riskfaktorn för utveckling av svampinfektion, särskilt hos patienter med hematologiska maligniteter (med eller utan BMT), är svår och långvarig neutropeni. Kronisk graft-vs-host-sjukdom, immunosuppressiv behandling, flera kurer av antibiotikabehandling med brett spektrum, förekomst av katetrar för vaskulär access, parenteral nutrition, kolonisering på flera ställen och långvarig vistelse på en intensivvårdsavdelning är alla förknippade med en ökad frekvens av invasiv svampinfektion. Slutligen kan miljöexponering (byggarbetsplatser på sjukhus, förorenade kyl- och värmesystem) också vara en viktig bidragande faktor. Förebyggande strategier omfattar därför användning av rum som är utrustade med HEPA-filter (High High Efficiency Particulate Air) för att minska risken för miljöexponering.

Data från National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) har bäst dokumenterat den föränderliga epidemiologin för nosokomiala infektioner på sjukhusen i USA. Dessa uppgifter visar att andelen nosokomiala svampinfektioner varierar från 2,0 till 3,8 infektioner per 1 000 sjukhusutskrivningar mellan 1980 och 1990, och att andelen svampinfektioner i blodomloppet av alla nosokomiala blodomloppsinfektioner har ökat från 5,4 % till 9,9 %.

De tydligaste ökningarna skedde inom kirurgiska tjänster (124 %) och medicinska tjänster (73 %), och andelen nosokomial candidemi ökade med cirka 500 % på stora universitetssjukhus och med 219 % respektive 370 % på små universitetssjukhus och stora sjukhus som inte är universitetssjukhus. Det är av intresse att notera att de nyligen rapporterade uppgifterna från Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiological Importance (SCOPE) från 49 amerikanska sjukhus visar att Candida-blodströmsinfektioner var nästan lika vanliga på allmänna sjukhus (43 %) som på intensivvårdsavdelningar (57 %). I denna undersökning var Candida-arter den fjärde vanligaste blodströmspatogenen och stod för 7,6 % av infektionerna, och sådana infektioner var förknippade med en rå dödlighet på 40 %.

Infektionsspektrum

Den vanligaste jästinfektionen i BMT-miljön (och hos andra neutropeniska patienter) är candidiasis. Före användningen av flukonazolprofylax var förekomsten av invasiv candidainfektion mellan 10 och 20 %, och den vanligaste arten var C albicans. Detta har minskat avsevärt sedan flukonazol (Diflucan), och på senare tid itrakonazol (Sporanox), har använts för profylax. Många studier har dokumenterat den förändrade epidemiologin för Candida-infektioner med minskande isolationsfrekvenser för C albicans och ökande isolationsfrekvenser för andra Candida-arter.

I en studie av 491 episoder av hematogen candidainfektion från University of Texas M. D. Anderson Cancer Center orsakades 42 % av fallen av C albicans, 18 % av C tropicalis, 17 % av C parapsilosis, 11 % av C glabrata och resten av andra Candida-arter. En omfattande användning av flukonazol tycktes spela en viktig roll för denna observerade förändring. En nyare undersökning från samma institution av fördelningen av Candida-arter hos pediatriska patienter med candidemi visade dock samma mönster (tabell 2). Dessa patienter får ingen profylax med flukonazol, bor på en separat avdelning och vårdas av personal som är specialiserad på den pediatriska avdelningen. Antifungal profylax, särskilt med flukonazol, och nosokomial överföring har bidragit till den förändrade infektionsepidemiologin, men dessa uppgifter understryker att andra faktorer också kan vara inblandade.

Samma sak, även om A fumigatus har varit den primära Aspergillus-arten, tycks Aterreus och andra Aspergillus-arter öka i frekvens.Andra mindre vanliga mögelsvampar, inklusive Fusarium-arter, Zygomyceterna, Bipolaris och andra dematitessvampar samt jästsvampen Trichosporon beigelii, påträffas med ökande frekvens. De endemiska mykoserna (histoplasmos, blastomykos, kryptokockos, koccidioidos etc.) ses sporadiskt hos immunsupprimerade patienter.

Karaktäristika för Candida-infektion

Det kliniska spektrumet av candidainfektioner består av lokala och systemiska infektioner. Lokala infektioner inkluderar mukokutan candidiasis (tröst, rektalcandidiasis), esofagit, epiglottit och urinvägsinfektion. När det gäller systemiska infektioner är det primära problemet i samband med BMT den akuta (hematogena) spridningen. Kronisk systemisk (hepatosplenisk) candidiasis nu sällan observerad vid många institutioner med den utbredda användningen avlukonazol i profylax och behandling.

Det är nu uppenbart att det som en gång betraktades som övergående eller godartad candidemiaie, positiv odling för Candida men ingen klinisk indikation på infektion (normal temperatur och klinisk stabilitet utan kutana eller andra avlägsna lesioner eller Candida på andra ställen) varken bör betraktas som övergående eller godartad. Potentialen för smittspridning hos neutropena patienter i sådana fall är mycket hög, med en tillskrivningsbar dödlighet på 35-40 %; många patienter som märkts med övergående/benign candidemi återkom efter utskrivningen med sådana fjärran infektioner som lever- eller mjältsjukdom, endoftalmit och osteomyelit. Patienter med candidemi kräver ofta att katetern avlägsnas och alla behöver antimykotisk behandling.

Inspektörer vid M. D. Anderson Cancer Center har gjort åtskillnad mellan akut hematogen candidiasis och syndromet kronisk systemisk candidiasis på grundval av histopatologiska fynd. Tarmkanalen är den mest sannolika spridningshärden vid akut hematogen candidiasis, och de vanligaste organen som är involverade är njurar, lever, mjälte, bukspottkörtel, ögon, hud och skelettmuskulatur. Histopatologiska studier har visat att makroabscess eller mikroabscessbildning är karakteristiskt för hematogen candidiasis hos inneutropena patienter. Blododododlingar är positiva hos cirka 50 % av patienterna; specifik diagnos kan i vissa fall ställas på grundval av biopsi.

Däremot har histopatologiska studier av leverns och mjältans lesioner vid kronisk systemisk candidiasis avslöjat att värdreaktionen är granulombildning,snarare än abscessbildning. Även om sjukdomen kan förvärvas under neutropeni vid kronisk systemisk candidiasis är dess manifestationer, inklusive feber, förhöjt alkaliskt fosfatas och röntgenfynd, mycket mer uttalade när återhämtning från neutropeni har skett. Som tidigare antytts kan kronisk systemisk candidiasis nu vara av främst historisk betydelse; i de fall den förekommer är förmågan att ge långtidsbehandling efter det att neutropenin försvunnit förenad med höga svarsfrekvenser.

Ett av de främsta problemen vid hantering av Candida-infektioner hos inneutropena patienter är vad som har kallats den diagnostiska paradoxen, dvs. att ungefär 50 % av patienterna med spridd candidainfektion inte har positiva blododlingar, medan positiva odlingar från till och med flera ställen (t.ex. sputum, avföring, urin) kanske inte exakt återspeglar vävnadsinvasion eller representerar systemisk sjukdom. Röntgenbilder är användbara, men positiva resultat uppträder vanligen först när sjukdomen är långt framskriden. Bättre diagnostiska tekniker behövs för att förbättra den tidiga upptäckten av candidiasis.

Karakteristik av aspergillusinfektion

Den ökade frekvensen av aspergillos är troligen förknippad med en ökning av antalet immunsupprimerade patienter, ett ökande erkännande av sjukdom hos patienter med aids och en aggressivare användning av antineoplastisk terapi som är utformad för att ge maximal antitumoreffekt. När det gäller transplantationer är ökningen delvis förknippad med utökade indikationer för transplantationer. Frekvensen av aspergillos varierar mellan olika institutioner; vid M.D. Anderson Cancer Center är incidensen av aspergillos bland BMT-patienter cirka 10 till 15 % per år.

Lokaliserad infektion omfattar primär hudinfektion, bihåleinflammation, trakeobronchit och aspergillom. Invasiva infektioner inkluderar pulmonell aspergillos, sino-orbital aspergillos och spridd infektion, inklusive cerebral aspergillos. Primär kutan aspergillos kan förekomma vid insättningsställen för intravenösa katetrar eller i samband med adhesiva hudförband.Den lokala infektionen kännetecknas av utveckling från lokal smärta till erytem och svart eskarbildning; histologin visar invasion av lokala blodkärl som leder till avaskulär nekros (infarkt). Behandling med kirurgisk debridering och antimykotisk behandling kan leda till bättre respons än de som observerats för andra former av aspergillos.

Paranasala bihålor är ett primärt fokus för Aspergillus och en vanlig infektionsort hos patienter med långvarig neutropeni. Patienter som utvecklar disseminerad aspergillos uppvisar ofta ett fokus i bihålorna. Lokal invasion kan orsaka feber, epistaxis, näsflöde och smärta i bihålorna och kan leda till orbital, cerebral, pulmonell eller disseminerad sjukdom. Plainradiografier är relativt okänsliga när det gäller att upptäcka infektion. Datortomografi (CT) visar opakifiering, vätskeansamling och, vid mer avancerad infektion, benerosion.

Invasiv pulmonell aspergillos är den sjukdomsenhet som oftast förekommer hos BMT-patienter. Kliniska manifestationer av en sådan infektion är bland annat feber, dyspné, takypné och bröstsmärta, som kan vara pleuritisk; hemoptys och hypoxemi observeras ibland, och en pleurafriktionsrubbning kan förekomma. Även om röntgenfynden är minimala under tidig infektion, är en rad olika fynd på vanliga röntgenbilder och datortomografier karakteristiska för infektionen. Dessa fynd omfattar pleurabaserade kilformade lesioner, nodulariteter, halotecken och kavitära lesioner med ett tecken på en lufthalvmåne samt diffusilaterala infiltrationer; pleurautgjutning är ovanlig men kan vara blödande när den förekommer. Blododododlingar hos patienter med invasiv aspergillos är nästan alltid negativa; vid vår institution ger mindre än 1 % till 2 % av patienterna med spridd aspergillos positiva blododlingar, jämfört med cirka 60 % till 70 % av patienterna med spridd Fusarium-infektion. Orsaken till denna variabilitet är dåligt förstådd.

Emerging Fungal Pathogens

Trichosporon beigelii orsakar lokaliserad och spridd sjukdom vanligast hos patienter med leukemi och långvarig neutropeni. Infektionsspektrumet liknar det som ses med Candida-arter, och den tillskrivna dödligheten är cirka 60-70 %. Terapin mot trichosporos är suboptimal eftersom polyenerna saknar konsekvent aktivitet mot dessa organismer. azolantifungala läkemedel verkar ha bättre aktivitet.

Blastoschizomyces capitatus (tidigare Trichosporon capitatum eller Geotrichumcapitatum) är en annan jästform som har erkänts som en orsak tilldisseminerad sjukdom hos neutropeniska patienter.

Av mögelsvamparna har Fusarium-arter dykt upp som viktiga patogener inneutropeniska patienter och BMT-mottagare med kronisk GVHD. Fusarium solani är den vanligaste arten och orsakar ofta invasiv sjukdom som omfattar flera ställen, t.ex. bihålor, lungor, hud och mjuk vävnad, muskler, ben, njurar, lever, mjälte och det centrala nervsystemet. Manifestationerna är ofta omöjliga att skilja från aspergillos, med undantag för en mycket högre frekvens av kutana lesioner och positiva blododlingar (75 %) vid fusarios. Om man vänder på det ursprungliga immunologiska underskottet (neutropeni etc.) förbättras chanserna till återhämtning.

Sammanfattning

Incidensen av invasiv svampinfektion fortsätter att öka och har en enorm effekt på den totala överlevnaden hos neutropeniska och andra immunkomprometterade patienter. Metoder för tidig upptäckt, innan invasiv sjukdom och/eller spridning inträffar, är av avgörande betydelse eftersom svaret på nuvarande terapeutiska metoder är suboptimalt. Uppkomsten av nyare och mer persistenta svamppatogener är ett stort problem. Utvecklingen av nya antimykotiska medel (nyare azoler, echinokandiner) och nyare formuleringar av standardmedel (lipidformuleringar av amfotericin B och nystatin, intravenöst itrakonazol) ger klinikerna nya alternativ, men det återstår mycket arbete med att utvärdera dessa medel och fastställa deras roll i den övergripande behandlingen av svampinfektioner. Infektionsförebyggande åtgärder och metoder för att avhjälpa de underliggande immunologiska bristerna eller förstärka immunsvaret måste spela en större roll än vad de för närvarande gör i denna svåra kliniska situation.

1. Dismukes WE: Etablerade och nya invasiva mykoser. Infect Dis ClinPract 7(suppl 1):S35-S41, 1998.

2. Perfect JR, Schell WA: De nya svampopportunisterna är på väg. Clin InfectDis 22(suppl 2):112S-118S, 1996.

3. Beck-Sague CM, Jarvis WR: The National Nosocomial Infections Surveillancesystem. Sekulära trender i epidemiologin för nosokomiala svampinfektioner i Förenta staterna, 1980-1990. J Infect Dis 167:1247-1251, 1993.

4. Edmond MB, Wallace SE, McCush DK, et al: Nosocomial bloodstream infectionsin United States hospitals: En treårsanalys. Clin Infect Dis 29:239-244, 1999.

5. Meyers JD: Svampinfektioner hos benmärgstransplanterade patienter. SeminOncol 17:10-13, 1990.

6. Nguyen MH, Peacock JE Jr, Morris AJ, et al: The changing face ofcandidemia: Emergence of non-Candida albicans species and antifungal resistance.Am J Med 100:617-623, 1996.

7. Abi-Said D, Anaissie E, Uzon O, et al: The epidemiology of hematogenouscandidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis 24:1122-1128,1997.

8. Samir H, Tarrand J, Rolston K: The changing face of candidiasis in apediatric population. 4th International Symposium on Febrile Neutropenia (abstract 47). Bryssel, 15-18 december 1999.

9. Kontoyiannis DP, Luna MA, Samuels BI, et al: Hepatosplenic candidiasis: amanifestation av kronisk spridd candidiasis. Infect Dis Clin North Am14:721-739, 2000.

10. Khardori N, Hayat S, Rolston K, et al: Kutana Rhizopus- och Aspergillusinfektioner hos fem cancerpatienter. Arch Derm 125:952-956, 1989.

11. Walsh TJ: Primär kutan aspergillos: En ny infektion bland immunsupprimerade patienter. Clin Infect Dis 27:453-457, 1998.

12. Hoy J, Hsu K, Rolston K, et al: Trichosporon beigelii infektion: Areview. Rev Infect Dis 8:959-967, 1986.

13. Walsh TJ: Trichosporinosis. Infect Dis Clin North Am 3: 43-52, 1989.

14. Martino P, Venditti M, Micozzi A, et al: Blastoschizomyces capitatus: En ny orsak till invasiv svampsjukdom hos leukemiska patienter. Rev Infect Dis12:570-572, 1990.

15. Anaissie E, Kantarjian H, Ro J, et al: The emerging role of Fusariuminfections in patients with cancer. Medicine (Baltimore) 67:77-83, 1988.