ABSTRACT: Um aumento constante na frequência de infecções fúngicas invasivas tem sido observado nas últimas 2 décadas, particularmente em pacientes imunossuprimidos. Em receptores de transplantes de medula óssea, Candida albicans e Aspergillus fumigatus continuam sendo os principais patógenos. Em muitos centros, entretanto, outras espécies de Candida além de C albicans predominam agora, e muitos casos de aspergilose são devidos a outras espécies além de A fumigatus. Além disso, até agora, começam a surgir patógenos fúngicos não reconhecidos e/ou incomuns, incluindo Blastoschizomyces capitatus, Fusarium species, Malassezia furfur, e Trichosporon beigelii. Estes patógenos fúngicos oportunistas estão associados a várias síndromes clínicas localizadas e disseminadas, e com substancial morbidade e mortalidade. Estas micoses estabelecidas e invasivas, particularmente nos receptores de transplante de medula óssea, são o foco desta discussão.

A frequência de infecções fúngicas invasivas continua aumentando, tanto na população geral quanto em pacientes imunossuprimidos (receptores de transplante de medula óssea, pacientes comneutropenia grave e prolongada). Vários fatores são responsáveis por este aumento nas infecções fúngicas, incluindo o aumento do número de pacientes com deficiências nas defesas do hospedeiro devido a doenças subjacentes e/ou terapia imunossupressora. A incapacidade de diagnosticar atempadamente muitas infecções fúngicas invasivas continua a ser um problema tão significativo, sendo necessário melhorar os métodos de diagnóstico para permitir a detecção precoce da infecção. Apesar da disponibilidade de vários antifúngicos mais recentes, a terapia permanece subótima e muito trabalho resta a ser feito para definir os papéis das modalidades estabelecidas e novas para o tratamento e prevenção da infecção.

Factores de risco e frequência de infecção

Factores de risco severos são responsáveis pelo aumento da frequência de infecções fúngicas invasivas (Tabela 1). Além disso, múltiplos fatores de risco podem estar presentes no samepatiente, o que aumenta ainda mais o risco. O fator de risco mais importante para o desenvolvimento da infecção fúngica, particularmente em pacientes com doenças hematológicas (com ou sem BMT), é a neutropenia severa e prolongada. A doença cronico-vs-hospedeiro, a terapia imunossupressora, a antibioticoterapia de múltiplos cursos de espectro, a presença de cateteres de acesso vascular, a nutrição parenteral, a colonização em múltiplos locais e a permanência prolongada na unidade de terapia intensiva estão associadas a uma maior frequência de infecção fúngica invasiva. Finalmente, a exposição ambiental (locais de construção de hospitais, sistemas de refrigeração/aquecimento contaminados) também pode ser um fator contribuinte significativo. As estratégias de prevenção, portanto, incluem o uso de salas equipadas com filtros de ar particulado de alta eficiência (HEPA) para reduzir o risco de exposição ambiental.

Dados do sistema de Vigilância Nacional de Infecções Nosocomiais (NNIS) têm documentado melhor a mudança da epidemiologia das infecções nosocomiais nos UShospitalares. Esses dados demonstram que a taxa de infecções fúngicas nosocomiais varia de 2,0 a 3,8 infecções por 1.000 altas hospitalares de 1980 a 1990, com a proporção de infecções fúngicas na corrente sanguínea entre as infecções aloocomiais aumentando de 5,4% a 9,9%.

Os aumentos mais acentuados ocorreram nos serviços cirúrgicos (124%) e nos serviços médicos (73%), e a taxa de candidemia nosocomial aumentou em aproximadamente 500% nos grandes hospitais de ensino, e em 219% e 370% nos pequenos hospitais de ensino e nos grandes hospitais sem ensino, respectivamente. É interessante notar que os dados de Vigilância e Controle de Patógenos de Importância Epidemiológica (SCOPE), recentemente relatados em 49 hospitais americanos, indicam que as infecções da corrente sanguínea por Candida foram quase tão comuns no hospital geral (43%) quanto na unidade de terapia intensiva (UTI) (57%). Neste levantamento, as espécies de Candida foram o quarto patógeno mais comum na corrente sanguínea, respondendo por 7,6% das infecções, sendo tais infecções associadas a uma taxa de mortalidade bruta de 40%.

Espectro de Infecção

A infecção por leveduras mais comum no ambiente BMT (e em outros neutropenicpatients) é a candidíase. Antes do uso da profilaxia com fluconazol, aincidência de infecção invasiva candidal era entre 10% e 20%, e a espécie mais comum era C albicans. Isto diminuiu substancialmente desde que o fluconazol (Diflucan), e mais recentemente o itraconazol (Sporanox), tem sido utilizado para a profilaxia. Muitos estudos têm documentado a mudança da epidemiologia das infecções por Candida com taxas de isolamento decrescentes para C albicans, e taxas de isolamento crescentes para outras espécies de Candida.

Num estudo de 491 episódios de candidíase hematogênica da Universidade do Texas M. D. Anderson Cancer Center, 42% dos casos foram causados por C albicans, 18% por C tropicalis, 17% por C parapsilosis, 11% por C glabrata, e o resto por outras espécies de Candida. O amplo uso do fluconazol parece estar desempenhando um papel importante nesta mudança observada. Entretanto, uma pesquisa mais recente da mesma instituição sobre a distribuição das espécies de Candida em pacientes pediátricos com candidemia revelou o mesmo padrão (Tabela 2). Esses pacientes não recebem profilaxia com fluconazol, são alojados em uma unidade separada e são atendidos por pessoal dedicado à unidade pediátrica. Enquanto a profilaxia antifúngica – especialmente com fluconazol e transmissão nosocomial – tem contribuído para a alteração daepidemiologia da infecção, estes dados enfatizam que outros fatores também podem estar envolvidos.

Similiarmente, embora A fumigatus tenha sido a espécie Aspergillus primária, Aterreus e outras espécies de Aspergillus parecem estar aumentando em frequência.Outros moldes menos comuns, incluindo espécies de Fusarium, Zygomycetes, Bipolaris e outros fungos demáceos, e a levedura Trichosporon beigelii estão sendo encontrados com frequência crescente. As micoses endêmicas (histoplasmose, blastomicose, criptococose, coccidioidose, etc.) são vistas esporadicamente inimunocomprometidas.

Característica da Infecção por Candida

O espectro clínico da candidíase consiste de infecções locais e sistêmicas. As infecções locais incluem candidíase mucocutânea (tordo, rectalcandidíase), esofagite, epiglotite e infecção do tracto urinário. Infecções mongsistémicas, o principal problema enfrentado no contexto da disseminação isacuta (hematogénica) da BMT. A candidíase sistêmica crônica (hepatoesplênica), agora pouco frequentemente observada em muitas instituições com o uso disseminado de offluconazol na profilaxia e tratamento.

Está claro agora que o que antes era considerado como candidemia transitória ou benigna, cultura positiva para Candida mas sem indicação clínica de infecção (temperatura normal e estabilidade clínica sem lesões cutâneas ou outras lesões distantes ou Candida em outros locais) não deve ser considerado como nem transitório nem benigno. O potencial de disseminação da infecção em pacientes neutropênicos é muito alto, com uma mortalidade atribuível de 35% a 40%; muitos pacientes que foram rotulados com candidemia transitória/benigna retornaram após a alta com infecções tão distantes como doença hepática ou esplênica, endoftalmite e osteomielite. Pacientes com candidemia frequentemente requerem a remoção do cateter, e todos requerem terapia antifúngica.

Investigadores do M. D. Anderson Cancer Center têm distinguido entre candidíase hematogênica aguda e a síndrome da candidíase sistêmica crônica como base dos achados histopatológicos. O trato intestinal é o foco mais provável de disseminação na candidíase hematogênica aguda, e os órgãos comumente envolvidos incluem rim, fígado, baço, pâncreas, olhos, pele e músculo esquelético. Estudos histopatológicos mostraram que a formação de macroabscess ormicroabscess é característica da candidíase hematogênica inneutropenica em pacientes. As hemoculturas são positivas em aproximadamente 50% dos pacientes; o diagnóstico específico pode ser feito em alguns casos com base em biópsia.

Em contraste, estudos histopatológicos de lesões hepáticas e esplênicas em candidíase crônica revelaram que a reação do hospedeiro é a formação de granuloma, ao invés da formação de abscesso. Embora a doença possa ser adquirida durante a neutropenia em casos de candidíase sistêmica crônica, suas manifestações, incluindo febre, fosfatase alcalina elevada e achados radiográficos, são muito mais pronunciadas uma vez que a recuperação da neutropenia tenha ocorrido. Como suggestedearlier, a candidíase crônica sistêmica pode ser hoje de significância principalmente histórica; nos casos em que ocorre, a capacidade de proporcionar tratamento a longo prazo após a resolução da neutropenia está associada a altos responsáveis.

Um dos principais problemas no tratamento das infecções por Candida em pacientes neutropenos é o que tem sido chamado de paradoxo diagnóstico, que aproximadamente 50% dos pacientes com candidíase disseminada não têm culturas de sangue positivas, enquanto culturas positivas mesmo de múltiplos locais (por exemplo, expectoração, fezes, urina) podem não refletir com precisão a invasão tecidual ou representar doença sistêmica. Os exames radiográficos são úteis, mas os achados positivos geralmente ocorrem apenas quando a doença se tornou bastante avançada. Melhores técnicas de diagnóstico surgiram para melhorar a detecção precoce da candidíase.

Característica da Infecção por Aspergillus

O aumento da frequência da aspergilose está provavelmente associado ao aumento do número de pacientes imunossuprimidos, aumento do reconhecimento da doença em pacientes com AIDS, e uso mais agressivo de terapias antineoplásicas projetadas para produzir o máximo efeito antitumoral. No cenário do transplante, o aumento está parcialmente associado a indicações ampliadas para o transplante. A frequência de aspergilose difere entre as instituições; no M.D. Anderson Cancer Center, a incidência de aspergilose entre pacientes com BMT é de aproximadamente 10% a 15% ao ano.

Infecção localizada inclui infecção cutânea primária, sinusite, traqueobronquite e aspergiloma. Infecções invasivas incluem a aspergilose pulmonar, a aspergilose sino-orbital e a infecção disseminada, incluindo a aspergilose cerebral. A aspergilose cutânea primária pode ocorrer em locais de inserção intravenosa ou em associação com curativos cutâneos adesivos. A infecção local é caracterizada pela progressão da dor local para a formação de eritema e escaras negras; a histologia mostra invasão dos vasos sanguíneos locais levando à necrose avascular (infarto). O tratamento com desbridamento cirúrgico e terapia antifúngica pode levar a taxas de resposta melhores que as observadas para outras formas de aspergilose.

Os seios paranasais são um foco primário de Aspergillus, e um local de infecção freqüente em pacientes com neutropenia prolongada. Os pacientes que desenvolvem aspergilose disseminada frequentemente exibem um foco nos seios nasais. A localinvasão pode causar febre, epistaxe, corrimento nasal e dor sinusal e cancros em doenças orbitais, cerebrais, pulmonares ou disseminadas. Os plainradiógrafos são relativamente insensíveis na detecção de infecções. A tomografia computadorizada (TC) mostra opacificação, coleta de líquidos e, em infecções mais avançadas, erosão óssea.

A aspergilose pulmonar invasiva é a entidade da doença mais frequentemente encontrada em pacientes com BMT. As manifestações clínicas dessa infecção incluem febre, dispnéia, taquipnéia e dor torácica, que podem ser pleuríticas; hemoptise e hipoxemia são observadas ocasionalmente, e uma fricção pleural pode estar presente. Embora os achados radiográficos sejam mínimos durante a infecção precoce, a avariância dos achados nas radiografias e tomografias regulares é característica da infecção. Esses achados incluem lesões pleurais em forma de cunha, nodulardes, sinais de halo e lesões cavitárias com sinal em crescente de ar, e infiltrados difusíveis; derrame pleural é incomum, mas pode ser hemorrágico quando presente. As hemoculturas em pacientes com aspergilose invasiva são quase sempre negativas; em nossa instituição, menos de 1% a 2% dos pacientes com aspergilose disseminada produzem hemoculturas positivas, em comparação com aproximadamente 60% a 70% dos pacientes com infecção por Fusarium disseminada. A razão para esta variabilidade é mal compreendida.

Patógenos Fúngicos Emergentes

Trichosporon beigelii causa doença localizada e disseminada mais comumente em pacientes com leucemia e neutropenia prolongada. O espectro da infecção é semelhante ao observado com as espécies Candida, e a taxa de mortalidade atribuível é de aproximadamente 60% a 70%. A terapia para a tricosporose é subótima, uma vez que os polenos não têm uma actividade consistente contra estes organismos.

Blastoschizomyces capitatus (anteriormente Trichosporon capitatum ou Geotrichumcapitatum) é outra forma de levedura que tem sido reconhecida como causa de doença disseminada em pacientes neutropenicos.

Dentre os fungos, espécies de Fusarium surgiram como patógenos importantes em pacientes neutropenicos e receptores de BMT com DMV crônica. Fusarium solaniis é a espécie mais comum e muitas vezes causa doenças invasivas envolvendo múltiplos múltiplos, como os seios paranasais, pulmões, pele e tecidos moles, músculos, ossos, rins, fígado, baço e o sistema nervoso central. As manifestações são muitas vezes indistinguíveis da aspergilose, com exceção de uma freqüência muito maior de lesões cutâneas e hemoculturas positivas (75%) com fusariose, não há uma terapia padrão ou altamente eficaz para fusariose. A reversão do déficit imunológico teoriginal (neutropenia, etc), melhora as chances de recuperação.

Sumário

A incidência de infecção fúngica invasiva continua a aumentar e tem um efeito anenorme na sobrevida global de pacientes neutropenos e outros imunocomprometidos. Os métodos de detecção precoce, antes de ocorrer a doença invasiva e/ou disseminação, são vitais porque a resposta às modalidades terapêuticas actuais é subótima. A emergência de agentes fúngicos mais recentes e mais persistentes é um problema significativo. O desenvolvimento de novos agentes antifúngicos (novos azóis, equinocandinas) e novas formulações de agentes padrão (lipidformulações de anfotericina B e nistatina; itraconazol intravenoso) estão dando aos clínicos novas opções, mas muito trabalho ainda está por fazer na avaliação destes agentes e no estabelecimento do seu papel na gestão global das infecções fúngicas. A prevenção de infecções, e as modalidades para reverter o(s) défice(s) imunológico(s) subjacente(s) ou melhorar a resposta imunológica, precisam de desempenhar um papel mais importante do que actualmente neste difícil cenário clínico.

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