Grupo Farmacoterapeuta: Antagonistas de Angiotensina II, simples, código ATC: C09CA03.

Valsartan é um antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) oralmente activo, potente e específico. Ele atua seletivamente no subtipo de receptor AT1, que é responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II. O aumento dos níveis plasmáticos de Ang II após bloqueio do receptor AT1 com valsartan pode estimular o receptor AT2 desbloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. Valsartan não exibe nenhuma atividade agonista parcial no receptor AT1 e tem muito (cerca de 20.000 vezes) maior afinidade com o receptor AT1 do que com o receptor AT2. Valsartan não é conhecido por se ligar ou bloquear outros receptores hormonais ou canais iônicos conhecidos por serem importantes na regulação cardiovascular.

Valsartan não inibe a ECA (também conhecida como cininase II), que converte Ang I para Ang II e degrada a bradicinina. Como não há efeito na ECA e não há potencialização da bradicinina ou substância P, os antagonistas da angiotensina II são improváveis de serem associados com a tosse. Em ensaios clínicos onde o valsartan foi comparado com um inibidor da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente (P < 0,05) menor em pacientes tratados com valsartan do que naqueles tratados com um inibidor da ECA (2,6 % versus 7,9 % respectivamente). Em um ensaio clínico de pacientes com história de tosse seca durante terapia com inibidor da ECA, 19,5% dos indivíduos que receberam valsartan e 19,0% dos que receberam um diurético tiazídico experimentaram tosse em comparação a 68,5% dos tratados com um inibidor da ECA (P < 0,05).

Hipertensão arterial

Administração de valsartan a pacientes com hipertensão arterial resulta em redução da pressão arterial sem afetar a freqüência de pulso.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma única dose oral, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre em 2 horas, e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4-6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste mais de 24 horas após a administração da dose. Durante a dose repetida, o efeito anti-hipertensivo está substancialmente presente dentro de 2 semanas, e os efeitos máximos são alcançados dentro de 4 semanas e persistem durante a terapia de longo prazo. Combinado com hidroclorotiazida, é alcançada uma redução adicional significativa da pressão arterial.

A retirada do valsartan não foi associada com hipertensão de ricochete ou outros eventos clínicos adversos.

Em pacientes hipertensos com diabetes tipo 2 e microalbuminúria, valsartan tem demonstrado reduzir a excreção urinária de albumina. O estudo MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) avaliou a redução da excreção urinária de albumina (UAE) com valsartan (80-160 mg/od) versus amlodipina (5-10 mg/od), em 332 pacientes diabéticos tipo 2 (idade média: 58 anos; 265 homens) com microalbuminúria (valsartan: 58 µg/min; amlodipina: 55.4 µ g/min), pressão arterial normal ou alta e com função renal preservada (creatinina sangüínea <120 µ mol/l). Com 24 semanas, os EAU foram reduzidos (p<0,001) em 42% (-24,2 µ g/min; IC 95%: -40,4 a -19,1) com valsartan e aproximadamente 3% (-1,7 µ g/min; IC 95%: -5,6 a 14,9) com amlodipina apesar de taxas semelhantes de redução da pressão arterial em ambos os grupos.

O estudo da Redução de Proteinúria (DROP) com valsartan examinou ainda mais a eficácia do valsartan na redução de EAU em 391 pacientes hipertensos (PA=150/88 mmHg) com diabetes tipo 2, albuminúria (média=102 µg/min; 20-700 µg/min) e função renal preservada (creatinina sérica média = 80 µ mol/l). Os pacientes foram randomizados para uma das 3 doses de valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e tratados durante 30 semanas. O objetivo do estudo foi determinar a dose ideal de valsartan para reduzir os EAU em pacientes hipertensos com diabetes tipo 2. Com 30 semanas, a variação percentual nos EAU foi significativamente reduzida em 36% em relação à linha de base com valsartan 160 mg (IC95%: 22 a 47%), e em 44% com valsartan 320 mg (IC95%: 31 a 54%). Concluiu-se que 160-320 mg de valsartan produziram reduções clinicamente relevantes nos Emirados Árabes Unidos em pacientes hipertensos com diabetes tipo 2.

Infarto recente do miocárdio

O estudo VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) foi um estudo randomizado, controlado, multinacional, duplo-cego em 14.703 pacientes com infarto agudo do miocárdio e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestada como fração de ejeção ≤ 40% por radionuclídeo ventriculográfico ou ≤ 35% por ecocardiografia ou angiografia de contraste ventricular). Os pacientes foram randomizados entre 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do miocárdio para valsartan, captopril, ou a combinação de ambos. A duração média do tratamento foi de dois anos. O desfecho primário foi o tempo para a mortalidade por todas as causas.

Valsartan foi tão eficaz quanto o captopril na redução da mortalidade por todas as causas após o infarto do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi semelhante nos grupos valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan+captopril (19,3%). A combinação de valsartan com captopril não acrescentou mais benefícios apenas em relação ao captopril. Não houve diferença entre valsartan e captopril na mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapias de base ou doença subjacente. Valsartan também foi eficaz em prolongar o tempo e reduzir a mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio recorrente, parada cardíaca ressuscitada e acidente vascular cerebral não fatal (desfecho composto secundário.)

O perfil de segurança do valsartan foi consistente com o curso clínico dos pacientes tratados no ambiente pós-infarto do miocárdio. Em relação à função renal, a duplicação da creatinina sérica foi observada em 4,2% dos pacientes tratados com valsartan, 4,8% dos pacientes tratados com valsartan+captopril e 3,4% dos pacientes tratados com captopril. Descontinuações devido a vários tipos de disfunção renal ocorreram em 1,1% dos pacientes tratados com valsartan, 1,3% dos pacientes tratados com valsartan+captopril e 0,8% dos pacientes tratados com captopril. Uma avaliação da função renal deve ser incluída na avaliação dos pacientes pós-infarto do miocárdio.

Não houve diferença na mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular ou morbidade quando os beta-bloqueadores foram administrados juntamente com a combinação de valsartan+captopril, valsartan sozinho, ou captopril sozinho. Independentemente do tratamento, a mortalidade foi menor no grupo de pacientes tratados com betabloqueador, sugerindo que o benefício do betabloqueador conhecido nesta população foi mantido neste estudo.

Insuficiência cardíaca

Val-HeFT foi um ensaio clínico randomizado, controlado e multinacional de valsartan comparado com placebo sobre morbidade e mortalidade em 5.010 pacientes classe II (62%), III (36%) e IV (2%) com insuficiência cardíaca recebendo terapia usual com FEVE <40% e diâmetro diastólico interno do ventrículo esquerdo (DDVE) >2,9 cm/m2. A terapia de base incluiu inibidores da ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) e betabloqueadores (36%). A duração média do seguimento foi de quase dois anos. A dose média diária de valsartan Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve dois desfechos primários: mortalidade por todas as causas (tempo até o óbito) e mortalidade composta e morbidade da insuficiência cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definida como morte, morte súbita com ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca ou administração de agentes inotrópicos ou vasodilatadores intravenosos por quatro horas ou mais sem hospitalização.

Todas as causas de mortalidade foram semelhantes (p=NS) nos grupos valsartan (19,7%) e placebo (19,4%). O benefício primário foi uma redução de 27,5% (IC 95%: 17 a 37%) no risco de tempo para a primeira hospitalização da insuficiência cardíaca (13,9% vs. 18,5%). Resultados que parecem favorecer o placebo (mortalidade e morbidade compostas foi de 21,9% no placebo vs. 25,4% no grupo valsartan) foram observados para os pacientes que receberam a combinação tripla de um inibidor da ECA, um beta bloqueador e valsartan.

Em um subgrupo de pacientes que não receberam um inibidor da ECA (n=366), os benefícios de morbidade foram maiores. Neste subgrupo, a mortalidade por todas as causas foi significativamente reduzida com valsartan comparado ao placebo em 33% (IC 95%: -6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) e o risco composto de mortalidade e morbidade foi significativamente reduzido em 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

Em pacientes que receberam um inibidor da ECA sem beta-bloqueador, toda a mortalidade por causa foi semelhante (p=NS) nos grupos valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). A mortalidade composta e o risco de morbidade foram significativamente reduzidos em 18,3% (IC 95%: 8% a 28%) com valsartan comparado com placebo (31,0% vs. 36,3%).

Na população geral de Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartan apresentaram melhora significativa na classe NYHA, e sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e rales em comparação com placebo. Os pacientes tratados com valsartan tiveram melhor qualidade de vida, como demonstrado pela mudança no escore de Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life da linha de base no endpoint do que o placebo. A fração de ejeção em pacientes tratados com valsartan foi significativamente aumentada e a DIIVE significativamente reduzida a partir da linha de base no desfecho em comparação com placebo.

População pediátrica

Hipertensão arterial

O efeito anti-hipertensivo do valsartan foi avaliado em quatro estudos clínicos aleatórios duplo-cego em 561 pacientes pediátricos de 6 a 18 anos de idade e 165 pacientes pediátricos de 1 a 6 anos de idade. Os distúrbios renais, urinários e obesidade foram as condições médicas subjacentes mais comuns, contribuindo potencialmente para a hipertensão nas crianças inscritas nestes estudos.

Experiência clínica em crianças a partir dos 6 anos de idade

Em um estudo clínico envolvendo 261 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 anos de idade, pacientes que pesaram <35 kg receberam 10, 40 ou 80 mg de comprimidos de valsartan diariamente (doses baixas, médias e altas), e pacientes que pesaram ≥35 kg receberam 20, 80 e 160 mg de comprimidos de valsartan diariamente (doses baixas, médias e altas). Ao final de 2 semanas, valsartan reduziu a pressão arterial sistólica e diastólica de forma dose-dependente. Em geral, as três doses de valsartan (baixa, média e alta) reduziram significativamente a pressão arterial sistólica em 8, 10, 12 mm Hg a partir da linha de base, respectivamente. Os pacientes foram aleatorizados para continuar a receber a mesma dose de valsartan ou foram trocados por placebo. Nos pacientes que continuaram a receber as doses médias e altas de valsartan, a pressão arterial sistólica no canal foi -4 e -7 mm Hg inferior à dos pacientes que receberam o tratamento com placebo. Nos pacientes que receberam a dose baixa de valsartan, a pressão arterial sistólica no canal foi semelhante à dos pacientes que receberam o tratamento com placebo. Em geral, o efeito anti-hipertensivo dose-dependente do valsartan foi consistente em todos os subgrupos demográficos.

Em outro estudo clínico envolvendo 300 pacientes pediátricos hipertensivos de 6 a 18 anos de idade, os pacientes elegíveis foram randomizados para receber os comprimidos de valsartan ou enalapril por 12 semanas. Crianças pesando entre ≥18 kg e <35 kg receberam valsartan 80 mg ou enalapril 10 mg; aquelas entre ≥35 kg e <80 kg receberam valsartan 160 mg ou enalapril 20 mg; aquelas ≥80 kg receberam valsartan 320 mg ou enalapril 40 mg. As reduções na pressão arterial sistólica foram comparáveis em pacientes que receberam valsartan (15 mmHg) e enalapril (14 mmHg) (p<0,0001). Resultados consistentes foram observados para pressão arterial diastólica com reduções de 9,1 mmHg e 8,5 mmHg com valsartan e enalapril, respectivamente.

Em um terceiro estudo clínico de marca aberta, envolvendo 150 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 17 anos de idade, pacientes elegíveis (PA sistólica ≥95th percentil para idade, sexo e altura) receberam valsartan por 18 meses para avaliar segurança e tolerabilidade. Dos 150 pacientes participantes deste estudo, 41 pacientes também receberam medicação anti-hipertensiva concomitante. Os pacientes foram dosados com base em suas categorias de peso para início e doses de manutenção. Pacientes pesando >18 a < 35 kg, ≥35 a < 80 kg e ≥ 80 a < 160 kg receberam 40 mg, 80 mg e 160 mg e as doses foram tituladas para 80 mg, 160 mg e 320 mg respectivamente após uma semana. Metade dos pacientes inscritos (50,0%, n=75) tinham DRC com 29,3% (44) dos pacientes com DRC Estágio 2 (TFG 60 – 89 mL/min/1,73m2) ou Estágio 3 (TFG 30-59 mL/min/1,73m2). As reduções médias da pressão arterial sistólica foram de 14,9 mmHg em todos os pacientes (linha de base 133,5 mmHg), 18,4 mmHg nos pacientes com DRC (linha de base 131,9 mmHg) e 11,5 mmHg nos pacientes sem DRC (linha de base 135,1 mmHg). A porcentagem de pacientes que alcançaram controle geral da PA (PA sistólica e diastólica <95º percentil) foi ligeiramente maior no grupo CKD (79,5%) em comparação ao grupo não CKD (72,2%).

Experiência clínica em crianças com menos de 6 anos de idade

Dois estudos clínicos foram realizados em pacientes de 1 a 6 anos com 90 e 75 pacientes, respectivamente. Nenhuma criança com menos de 1 ano de idade foi inscrita nestes estudos. No primeiro estudo, a eficácia do valsartan foi confirmada em relação ao placebo, mas não foi possível demonstrar uma dose-resposta. No segundo estudo, doses mais elevadas de valsartan foram associadas a maiores reduções da PA, mas a tendência da dose de resposta não alcançou significância estatística e a diferença de tratamento em relação ao placebo não foi significativa. Devido a estas inconsistências, valsartan não é recomendado nesta faixa etária (ver seção 4.8).

A Agência Européia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentar os resultados dos estudos com valsartan em todos os subgrupos da população pediátrica em insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca após infarto do miocárdio recente. Veja seção 4.2 para informações sobre o uso pediátrico.

Dois grandes ensaios randomizados e controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor da angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2, acompanhado de evidências de lesão de órgãos terminais. VA NEPHRON-D foi um estudo realizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não demonstraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e na mortalidade, enquanto um risco aumentado de hipercalemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão em comparação com a monoterapia foi observado. Devido às suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Teste de Aliskiren em Diabetes Tipo 2 Usando Desfechos Cardiovasculares e Renais) foi um estudo projetado para testar o benefício de adicionar aliskiren a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor de angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi encerrado precocemente devido a um aumento do risco de desfechos adversos. Morte por CV e AVC foram numericamente mais freqüentes no grupo aliskiren do que no grupo placebo e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais freqüentemente relatados no grupo aliskiren do que no grupo placebo.