Uso de metadona para o Tratamento da Neuropatia Diabética

• HNS, Hospice of the North Shore

Methadone, um opióide schedule II, foi desenvolvido na Alemanha nos anos 40 como espasmolítico e só foi usado como agente analgésico muitos anos depois. Nos anos 60, a metadona foi pesquisada e testada como tratamento médico para a crescente crise de dependência da heroína e, desde então, tem sido usada principalmente como medicamento para prevenir a abstinência em pacientes viciados em drogas. Em 1976, a Associação Farmacêutica Americana ganhou um processo que permitia aos fornecedores dispensar a metadona como agente analgésico. Desde essa altura, qualquer fornecedor com uma licença schedule II pode prescrever metadona para o tratamento da dor (1). Vinte e oito anos depois, continua a haver pouca literatura sobre o uso deste agente analgésico e a metadona continua a ser raramente prescrita, se é que é, pela maioria dos prestadores de cuidados de saúde.

No seu editorial do New England Journal of Medicine, Foley (2) enfatizou que “dada a nossa falta de dados sobre como lidar com a dor neuropática crónica, devemos focar a atenção urgente nas necessidades dos pacientes que sofrem”. Foi reconhecido que uma indicação principal para o uso da metadona na medicina paliativa é o tratamento da dor neuropática. Dois pequenos estudos (3,4) têm demonstrado a eficácia analgésica da metadona no tratamento da dor neuropática. Um estudo demonstrou que pacientes com neuropatia periférica parecem ser mais opióides do que aqueles com dor de lesões do sistema nervoso central (5). Dos mais de 2 milhões de americanos afetados por dor neuropática crônica, um subconjunto significativo é composto por indivíduos com neuropatia periférica diabética. Em um pequeno relato, Bergmans et al. (6) concluíram que a metadona pode ser de particular valor no tratamento da dor de membros fantasmas e defenderam estudos clínicos controlados para verificar suas observações.

Methadone, um potente agonista μ (mu), tem uma série de propriedades únicas que sentimos, com base em nossa experiência clínica, fazem dela a primeira linha “opióide de escolha” para o tratamento da dor neuropática persistente. Fishman et al. (7) observaram que “a administração de metadona a indivíduos ingênuos opioides pode possuir uma margem de segurança maior do que após a exposição a outros opióides” e que “a metadona pode ser melhor como um opióide de primeira linha do que como uma escolha tradicional de segunda ou terceira linha”. As propriedades da metadona que a distinguem de outros opióides incluem as seguintes.

1). Antagonismo com os receptores NMDA (N-metil-d-aspartato), conhecidos moduladores da dor neuropática e importantes na atenuação do desenvolvimento da tolerância à morfina (1). O NMDA é um aminoácido excitatório que tem sido implicado no desenvolvimento da dor neuropática e da tolerância opióide (8). Devido a esta propriedade, a metadona, em teoria, parece ser o opióide ideal para a dor neuropática e pode ser responsável pela demonstração de que a necessidade de aumento do opióide foi significativamente menor em pacientes tratados por dor com metadona do que naqueles tratados com morfina (7,9).

2). Inibição da recaptação de norepinefrina e serotonina. Facilita a melhoria da analgesia na dor neuropática. Antidepressivos tricíclicos têm sido tradicionalmente utilizados para realizar esta tarefa (2,10).

3). Metabolismo/excricção trimodal. Metabolismo no fígado através do sistema do citocromo P-450, excreção fecal e, em menor grau, renal (outros opiáceos são excretados renalmente) (1).

4). Sem metabólitos ativos. Isto diminui a incidência de efeitos colaterais como confusão, sedação, mioclonus, convulsões e uma variedade de outras reações adversas relacionadas à acumulação de metabólitos tóxicos (1).

5). Altamente lipofílica. Leva a excelente absorção, rápido cruzamento da barreira hemato-encefálica, e marcada distribuição de drogas tanto no músculo quanto na gordura, levando a alta biodisponibilidade (considerada cerca de três vezes a de outros opióides orais). Isto permite que a metadona seja administrada oralmente, em forma líquida e em comprimidos, bem como rectal, intravenosa, epidural, intratecal e subcutânea (1,11). Entre os opiáceos de acção prolongada, apenas a metadona está disponível na forma líquida e pode ser administrada sublingual (concentrada) ou através de um tubo em g. A metadona funciona tanto como um medicamento de libertação prolongada como de acção imediata. Com a dosagem crónica, a analgesia com metadona dura em média cerca de 10 h (12). Na administração aguda, a analgesia começa dentro de 20 min e atinge o seu pico em 3-4,5 h, permitindo que seja usada para a dor de ruptura, e uma dose única dura 4-6 h (12).

6). Muito barata. A metadona está disponível apenas como um agente genérico, tornando-a muito barata quando comparada com o custo de todos os opiáceos e não opiáceos de marca mais recente usados no tratamento da dor.

A combinação de eliminação trimodal e ausência de metabólitos ativos se traduz clinicamente no fato de que a dosagem de metadona não precisa ser ajustada em face da insuficiência renal/falha. Isto dá à metadona outra vantagem muito distinta sobre os outros opiáceos no tratamento da neuropatia comumente observada em pacientes de diálise, muitos dos quais têm diabetes e neuropatia diabética, mas alguns deles têm neuropatia exclusivamente com base na sua insuficiência renal. Este fato dá suporte ao argumento de que a metadona deve ser fortemente considerada para uso como analgésico opióide de primeira linha no tratamento da neuropatia, particularmente diante da insuficiência renal crônica (1).

Hospice of the North Shore (HNS) e o Serviço de Consulta de Cuidados Paliativos do HNS têm tratado com sucesso um grande número de pacientes e adquirido experiência clínica significativa no uso da metadona no tratamento da dor neuropática persistente, com particular sucesso no tratamento da neuropatia diabética. Na maior parte do tempo, recomendamos começar com adjuvantes, como gabapentina e/ou antidepressivos tricíclicos, para os pacientes com dor leve (1-3 na escala 0-10) de neuropatia periférica diabética que não tenham tido ensaios com esses medicamentos. Para aqueles pacientes já tratados com adjuvantes, avaliaremos a dose atual e, se subterapêutica, maximizaremos as doses e reavaliaremos a resposta. Para os pacientes cuja dor é moderada a grave (≥4 na escala 0-10), e que são sintomáticos apesar de maximizarem a medicação adjuvante, iniciaremos a metadona se forem opióides ingênuos ou, se estiverem em um opióide diferente da metadona, converteremos seu opióide prescrito atualmente em metadona.

Opióides – pacientes ingênuos, frágeis ou idosos são iniciados em doses baixas: 0,5-1 mg a cada 8 h; a população em geral é iniciada com 2,5-5 mg a cada 8 h. A dor de ruptura também pode ser tratada com metadona, e a dosagem da dor de ruptura deve ser de pelo menos 10-20% da dosagem diária total, dada a cada 3-4 h, conforme necessário. A dosagem não precisa ser simétrica, e como a dor da neuropatia diabética muitas vezes piora à noite, nós frequentemente damos uma dose maior na hora de dormir ou em qualquer outra hora do dia quando a dor tende a aumentar, como quando os indivíduos estão acordados. A titulação das doses programadas pode ocorrer a cada 4-7 dias, conforme necessário, dependendo da resposta analgésica e dos requisitos para a dosagem de ruptura, com as doses programadas tituladas para reflectir a dose total de metadona recebida durante 24 h (doses programadas mais doses de ruptura). Ocasionalmente, teremos de seleccionar a dose de 6 h naqueles poucos pacientes que não recebem uma dose completa de 8 h de analgesia das suas doses programadas de metadona. À medida que a dose diária total de opiáceos aumenta, a dose de descoberta também deve ser aumentada para permanecer em ∼10-20% da dose diária total.

Ao converter um paciente de outro opióide em metadona, o clínico deve primeiro converter o opióide actual em doses equivalentes de morfina usando uma tabela de equivalência. A dose actual equivalente a morfina precisa então de ser convertida para metadona usando uma tabela de conversão de metadona. É também importante reduzir a dose inicial inicial de metadona em ∼25-50% porque a tolerância cruzada ao novo opióide pode estar incompleta. A tabela 1 é a tabela de conversão utilizada pela nossa equipa.

Os efeitos secundários são geralmente menos comuns e menos graves em associação com o uso de metadona quando comparados com outros opiáceos. Se os efeitos secundários que se desenvolvem são significativos, recomendamos reduções de dose de ∼25% (geralmente com uma única dose diária se o paciente estiver a receber a metadona a cada 8 h). Se os efeitos colaterais forem apenas indesejáveis, recomendamos observar de perto o paciente, uma vez que eles geralmente se resolverão em poucos dias. A obstipação, o efeito secundário mais comum de qualquer opióide, precisa de ser tratada com um regime intestinal agressivo. Outros efeitos secundários associados ao uso de metadona incluem náuseas, vómitos, transpiração, prurido e, raramente, depressão respiratória. A descontinuação da metadona deve ser realizada de forma semelhante à interrupção de qualquer opióide de ação prolongada, com um cone lento durante um período de dias a semanas para prevenir sintomas de abstinência e interrupção do cone se a dor reaparecer.