Urticária

Atualizado: Julho 2019
Atualizado: Fevereiro 2014
Publicadoriginalmente: setembro 2004

Allen P. Kaplan, MD
Universidade Médica da Carolina do Sul
Dept. de Medicina: Pulmonary 96 Jonathan Lucas Street
Charleston, SC 29425
USA

Definições

Urticaria é um inchaço eritematoso transitório da pele, associado à comichão, que normalmente se resolve em 24 horas. É causada pela desgranulação das células contendo histamina (mastócitos) na derme superficial.

Sintomas

Lesões urticárias com prurido, têm uma pápula branca central elevada, e são circundadas por uma auréola eritematosa. As lesões são tipicamente arredondadas e circunscritas. Caracteristicamente, as colmeias devem branquear com pressão; geralmente resolvem em 24 horas e não deixam cicatriz residual ou alterações na pele. A vermelhidão é devida à dilatação dos vasos sanguíneos nas camadas superficiais da pele que responderam à histamina e é então aumentada por um reflexo neural local (reflexo axonal) iniciado pelas mesmas fibras nervosas que medeiam a coceira. O soro é devido ao vazamento desses vasos e como fluido extravasante, comprime os vasos abaixo para que a área central pareça clara.

Angioedema freqüentemente acompanha os urticários, pois o inchaço resulta dos mesmos processos que causam urticária, mas envolve pequenos vasos sanguíneos (vênulas) em camadas mais profundas da pele.

Classificação

Urticaria é comumente classificada por duração. Se as colmeias estiverem presentes por menos de seis semanas, o processo é considerado “agudo”. Se a urticária persistir para além das 6 semanas, é designada “crónica”. As causas e mecanismos da formação da colmeia são diferentes em cada caso, assim como o prognóstico e as abordagens de tratamento.

A urticária aguda pode ser dividida em dois tipos gerais, dependendo da taxa de formação da colmeia e da duração do tempo em que é evidente. Um tipo produz lesões que duram 1-2 horas e é tipicamente encontrado em colmeias induzidas fisicamente. O estímulo incitante está presente apenas brevemente e há uma rápida desgranulação dos mastócitos. A biópsia de tais lesões revela pouco ou nenhum infiltrado celular. O segundo tipo produz um infiltrado celular proeminente, e as lesões individuais podem durar até 36 horas. Este tipo é encontrado com reações alimentares ou medicamentosas, urticária por pressão retardada, urticária espontânea crônica e vasculite urinária.

A urticária espontânea crônica é caracterizada por um infiltrado não necrosante de células mononucleares perivasculares (linfócitos T CD4 positivos e monócitos) com acúmulo variável de eosinófilos, neutrófilos e mastócitos. Os pacientes com vasculite e urticária parecem ser uma subpopulação separada em que a causa e patogênese da formação da colméia provavelmente envolve complexos imunológicos, ativação do complemento, formação de anafilatoxina, liberação de histamina e acúmulo de neutrófilos, ativação e degranulação.

Causas

Articaria aguda

Articaria aguda, que é uma reacção alérgica (mediada por IgE), é comum tanto em crianças como em adultos. Este tipo de urticária é um processo auto-limitante que ocorre quando os mastócitos na pele são ativados, degranulados e secretam histamina, leucotrienos, fator ativador plaquetário (PAF), enzimas como triptase e quimase, citocinas e citocinas quimiotáxicas (quimiocinas). Quando um alergénio (por exemplo, um alimento) ao qual a pessoa é alérgica chega através da corrente sanguínea aos mastócitos na pele, liga-se ao IgE, e os mastócitos tornam-se activados, e degranulam. Os alergénios que podem resultar em urticária aguda incluem alimentos, medicamentos (especialmente antibióticos como a penicilina) e venenos de abelhas, vespas, casaco amarelo, vespões ou formigas de fogo. Praticamente qualquer alergénio que possa ser disseminado pelo corpo, e ao qual exista uma resposta IgE, tem o potencial de causar urticária generalizada.

Se uma reacção alérgica causar urticária ou inchaço, geralmente é ingerida (alimento, droga oral) ou injectada (drogas, picadas). Se um alergénio pode penetrar na pele localmente, a urticária desenvolve-se no local de exposição. Por exemplo, urticária de contato pode ocorrer após a exposição às luvas de látex se o látex penetrar suficientemente na pele.

Estímulos não específicos

A urticária aguda pode resultar da estimulação “não específica” dos mastócitos, quando há degranulação dos mastócitos na ausência de um alergênio definido. Um exemplo é a exposição a certos meios de radiocontraste que altera a osmolalidade do ambiente em que o mastócito reside e pode resultar em desgranulação. Pacientes que desenvolvem erupções urinárias agudas podem ter outras manifestações acompanhadas de uma reação anafilática sistêmica, como sibilância, edema laríngeo, cólicas, diarréia e hipotensão.

Doenças virais agudas em crianças podem ser associadas com erupções urinárias que duram algumas semanas e depois desaparecem espontaneamente. Isto normalmente acompanha sintomas de rinite viral, faringite, ou bronquite. Quando esses pacientes recebem um antibiótico, a causa da urticária torna-se menos clara porque uma reação medicamentosa se torna uma possibilidade alternativa. Se a penicilina ou antibióticos relacionados foram administrados, vale a pena realizar testes cutâneos de penicilina e/ou alergia à cefalosporina, em vez de fazer uma suposição infundada de que a criança é “alérgica à penicilina”. Hepatite B, mononucleose infecciosa (vírus EB) e um grande número de parasitas helmínticos podem estar associados a urticária em todos os grupos etários.

Codeína e outros medicamentos derivados de opiáceos podem causar a desgranulação dos mastócitos através da estimulação dos receptores opiáceos. Urticária e angioedema podem resultar de agentes que alteram o metabolismo do ácido araquidônico, como a aspirina e outros antiinflamatórios não-esteróides (AINEs). Estas respostas aos AINEs têm o potencial de serem fulminantes com urticária generalizada e inchaço.

As Urticárias Induciáveis

A urticária induzida fisicamente e/ou inchaço partilham a propriedade comum de serem induzidos por factores ambientais, tais como uma mudança de temperatura ou por estimulação directa da pele por pressão, derrame, vibração, ou luz. Estas colmeias são passageiras, isto é, duram menos de duas horas, sendo a única excepção a urticária de pressão retardada. O estímulo resulta na liberação de histamina nos mastócitos e não é seguido por nenhuma infiltração celular, ou seja, nenhum componente de fase tardia.

As urticárias físicas

As urticárias induzidas fisicamente e/ou inchaço compartilham a propriedade comum de serem induzidas por fatores ambientais como mudança de temperatura ou por estimulação direta da pele por pressão, derrame, vibração ou luz.

Desordens dependentes do frio

A urticária fria idiopática é caracterizada pelo rápido aparecimento de prurido, eritema e inchaço após a exposição a um estímulo frio. A localização do inchaço está confinada às partes do corpo que foram expostas. Quando se suspeita, pode ser feito um teste de cubo de gelo no qual um cubo de gelo é colocado no antebraço do sujeito durante 4-5 minutos. Uma reacção positiva leva à formação de uma colmeia com a forma do cubo de gelo nos 10 minutos seguintes à remoção do estímulo. O decurso temporal desta reacção (isto é, o desafio do frio seguido da formação da colmeia à medida que a área volta à temperatura corporal) demonstra que ocorreu uma reacção em duas etapas em que a exposição ao frio é um pré-requisito, mas a formação da colmeia ocorre de facto à medida que a temperatura aumenta.

Uma proposta para explicar este fenómeno é que os doentes têm um autoanticorpo IgE para um antigénio cutâneo induzido pelo frio. A transferência passiva (teste de PK) foi relatada em que o soro do doente foi injectado no antebraço como se podia num teste cutâneo intradérmico. Após 48 horas, um teste de cubo de gelo é feito no local e um pequeno pezinho é um teste positivo. Isto foi feito na era pré-HIV. A fraccionamento dos soros revelou que o IgE é o anticorpo patogénico e não é uma crioglobulina IgE, ou seja, não se agrega ao frio. Assim, a sensibilização pode ocorrer no frio, e a libertação de mediadores prossegue à medida que as células aquecem. Estudos para testar esta hipótese (ou seja, para identificar um antígeno cutâneo induzível ao frio) têm sido até agora negativos.

Urticaria fria localizada, na qual apenas certas áreas do corpo urticado com contato frio, tem sido relatada após condições predisponentes como lesão fria; também tem sido relatada em locais de injeções intracutâneas de alergênio, imunoterapia de tasneira, ou picadas de insetos.

A urticária fria sistémica produz uma grave formação generalizada de colmeia resultante do desafio sistémico do frio que ocorre em partes cobertas ou não cobertas do corpo. Os sintomas não estão relacionados com o exercício ou outras actividades e o teste do cubo de gelo é negativo.

Dermatografia dependente do frio demonstra uma formação de colmeia proeminente se a pele for arranhada e depois arrefecida.

Desordens induzidas pelo exercício físico

Colinérgica ou urticária de calor generalizada é caracterizada pelo aparecimento de pequenas (1 mm) pás perfuradas rodeadas por uma proeminente eritmatose associada a exercício, chuveiros quentes, suor e ansiedade. Tipicamente, as lesões aparecem primeiro no pescoço e tórax superior; quando vistas de longe, as urticária podem não ser percebidas e o paciente aparece ruborizado. O prurido é uma característica proeminente da reacção. Gradualmente, as lesões propagam-se para longe, envolvendo a face, costas e extremidades, e as pápulas aumentam de tamanho. Em alguns pacientes a urticária torna-se confluente e assemelha-se ao angioedema. Embora incomuns, sintomas de estimulação colinérgica mais generalizada, como lacrimejamento, salivação e diarréia, podem ocasionalmente ser observados. Estes vários estímulos têm a característica comum de serem mediados por fibras nervosas colinérgicas. As glândulas sudoríparas são um paradoxo; elas são estimuladas internamente por fibras simpáticas que liberam acetilcolina. A urticária colinérgica é a única forma de urticária em que os estímulos emocionais podem, em alguns pacientes, iniciar uma reação urticária. Um estudo sugere que uma subpopulação de pacientes tem anticorpos IgE para um antígeno no suor.

Afilaxia induzida por exercício foi primeiramente descrita em uma série de pacientes em que combinações de prurido, urticária, angioedema, sibilância e hipotensão ocorreram como resultado de exercício. As urticárias observadas com anafilaxia induzida por exercício são grandes (10-15 mm), em contraste com as pequenas lesões puntiformes características da urticária colinérgica. Foram descritos subtipos de anafilaxia induzida por exercício que são relacionados com a alimentação. Numa destas colmeias só se observa se o exercício físico ocorrer nas 5 horas seguintes à ingestão de um alimento ao qual o doente é alérgico. Num segundo subtipo, a urticária ocorre se o exercício físico ocorrer dentro de 5 horas após ter comido, mas a identidade do alimento é irrelevante.

Outras formas de urticária ou angioedema induzido fisicamente

As restantes formas de urticária ou inchaço induzido fisicamente são, com excepção do dermatologismo, doenças relativamente raras.

Dermatologismo

Dermatologismo, a capacidade de escrever na pele, pode ocorrer como uma desordem isolada que muitas vezes se apresenta como urticária induzida traumaticamente. Ele pode ser diagnosticado observando a pele depois de acariciá-la com um depressor de língua ou unha estão mais quantitativamente empregando um dermógrafo onde o nível de estímulo pode ser controlado. Uma linha branca secundária à vasoconstrição reflexa é seguida por prurido, eritema e um pápula linear, como é visto em uma reação clássica de pápula e erupção. É frequentemente um achado isolado de pouco significado clínico. Mas o dermatologismo sintomático pode ser muito severo e debilitante. Também pode ser confundido com urticária espontânea crônica, se os sintomas estão sempre presentes. Ocasionalmente a sensibilidade é tal que a fricção da roupa ao longo da pele durante as actividades de rotina causa a formação de colmeia.

Urticária induzida por pressão/angioedema

Urticária induzida por pressão ocorre tipicamente 4-6 horas após a aplicação de pressão. Os doentes podem queixar-se de inchaço secundário à pressão com pele normal (isto é, sem eritema ou infiltração superficial da colmeia), pelo que o termo angioedema é mais apropriado. Outros são predominantemente urticários e podem ou não estar associados a um inchaço significativo. Os sintomas ocorrem devido à roupa apertada; as mãos podem inchar com actividades como martelar; o inchaço dos pés é comum depois de andar em pacientes com função cardíaca normal; e o inchaço das nádegas pode ser proeminente depois de se sentar durante algumas horas.

Urticaria solar

Urticaria solar é uma doença rara em que a breve exposição à luz causa o desenvolvimento de urticária dentro de 1-3 minutos. Tipicamente, o prurido ocorre primeiro, em cerca de 30 segundos, seguido por edema confinado à área exposta à luz e rodeado por uma zona eritematosa proeminente causada por um reflexo axonal. As lesões geralmente desaparecem em 1-3 horas. Seis subtipos podem ser definidos com base no comprimento de onda de luz que inicia uma reação. Urticária solar tipo I e possivelmente tipo IV são dependentes de anticorpos IgE. A protporfiria hereditária é uma urticária fotossensível devido à protoporfirina mutante IX

Aquagenic urticaria

Patias desenvolvem pequenas pás após contacto com água, independentemente da sua temperatura.

Chronic Spontaneous urticaria and angioedema (CSU)

CSU é diagnosticada quando a urticária está presente por mais de 6 semanas e quando foi determinado que um episódio aparentemente prolongado de urticária não é o resultado de episódios recorrentes de urticária aguda. Normalmente não há nenhum alimento ou medicação identificável que o cause e a incidência de encontrar um alergênio alimentar como causa quando a urticária persiste por mais de seis semanas, não é recomendado o teste cutâneo ou o teste RAST para alergia alimentar. As lesões podem ser muito grandes na forma ou tamanho, mas são mais ou menos circulares. Sentem-se um pouco endurecidos (não planos) e as lesões individuais duram de 12 a 24 horas. Esta última característica também a distingue das urticárias induzíveis, excepto no caso das urticárias de pressão retardada. O angioedema também está presente em cerca de 40% dos casos e pode envolver os lábios, língua, faringe, extremidades, mas não a laringe, e a asfixia não é um risco. A taxa de remissão espontânea é de 65% em 3 anos, 85% em 5 anos e 98% em 10 anos.

CSU não está associada à atopia, ou seja, há um aumento da incidência de dermatite atópica, rinite alérgica ou asma, em comparação com a incidência dessas doenças na ausência de urticária crônica, embora seu nível de IgE, como grupo, seja maior que o normal. Alguns pacientes são dermatográficos, embora isto seja geralmente de grau mais brando do que o dermatologismo dependente de IgE descrito anteriormente. O dermatografismo pode diminuir, e a urticária pode variar de grave a ligeira ou pode diminuir de forma intermitente. Estes indivíduos têm uma contagem normal de glóbulos brancos e uma taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) e não têm qualquer evidência de doença sistémica. A USC não parece ser uma reacção alérgica no sentido clássico, embora o anticorpo IgE possa estar envolvido e não seja necessário qualquer alergénio externo para iniciar ou perpetuar o processo. Difere das reacções cutâneas induzidas por alergénios ou de urticária induzida fisicamente (por exemplo, dermatografia ou urticária fria) na medida em que os estudos histológicos revelam um infiltrado celular proeminente em torno de pequenas vênulas, com um número aumentado de mastócitos.

Associação com doença auto-imune da tiróide

As pacientes com USC têm uma frequência aumentada da tiroidite de Hashimoto. Foi observada uma associação com a presença de anticorpos à tiroglobulina, ou um antigénio derivado de microssomas (peroxidase), mesmo que os doentes sejam eutídicos. A incidência de auto-anticorpos da tiróide em doentes com urticária crónica é de aproximadamente 24%. A função da tiróide e os anticorpos da tiróide devem ser verificados em todos os doentes com urticária crónica. Não existem dados que sugiram que qualquer um destes anticorpos seja patogénico em termos de formação de colmeia e acredita-se que estes estejam associados, paralelamente, a eventos auto-imunes.

Autoalergia

Existe uma maior incidência de anticorpos IgE para autoalérgenos que podem ter significado patogénico. Além do já mencionado anticorpo IgG à tiroperoxidase e à tiroglobulina, há também uma incidência hgh de anticorpo antiperioxidase IgE. No entanto, para ser patogênico significativo, o antígeno da tireóide precisaria estar presente na pele. Quando o rastreio genético foi feito para qualquer anticorpo IgE que não está presente nos controlos normais que são dirigidos aos auto-antigénios, foi identificado um número muito grande. O mais proeminente foi o anti-interleucina-IgE 27. A interleucina 27 foi encontrada na pele, mas é epidérmica e a epiderme é normal na USC. O exame em pacientes com dermatite atópica seria de considerável interesse.

Tratamento

Tratamento de urticária aguda e angioedema

Identificação de alérgenos causadores, a partir da história clínica e testes de sangue ou testes cutâneos para anticorpos IgE específicos, permitirá ao indivíduo com urticária e angioedema evitar alergênios patogênicos. Quando uma reacção a medicamentos tiver sido implicada, por exemplo, AINEs ou antibióticos, o médico deve identificar grupos de medicamentos alternativos para tratamento futuro e, se possível, realizar testes cutâneos com antibióticos para confirmar ou refutar o diagnóstico de uma alergia antibiótica específica. Os ataques agudos de urticária ou angioedema podem ser tratados com anti-histamínicos H1. O tratamento com 1% de mentol em creme aquoso pode suprimir a prurido. Como podem ocorrer pústulas onde a roupa apertada está em contacto com a pele, deve ser recomendada a utilização de roupa solta. A comichão é pior em condições quentes, e recomenda-se uma temperatura fresca, particularmente no quarto de dormir. Se urticária e angioedema tiverem ocorrido durante uma reacção sistémica de anafilaxia, deve ser prescrito ao paciente um auto-injector de epinefrina para transportar. Muito frequentemente ocorre um episódio de urticária sem qualquer explicação ou significado clínico duradouro, e sem qualquer risco de recidiva. Pacientes não responsivos a anti-histamínicos podem ser tratados com um curso afilado de corticosteróide.

Urticária fisicamente induzida

Distúrbios como urticária fria, colinérgica (calor generalizado) urticária, e dermatografia podem ser tratados com anti-histamínicos como cetirizina ou loratidina. Se a resposta a estes for tão grave que não seja suficiente, podem ser usadas doses superiores às normais (exemplo: loratidina ou cetirizina 10 mg até 4 vezes por dia). Em alguns casos, quando grave, um determinado medicamento pode ser experimentado, por exemplo, ciproheptadina 4-8 mg, 3-4 vezes por dia, para tratar urticária fria ou hidroxizina 50 mg quatro vezes por dia para urticária colinérgica. A urticária solar (urticária induzida pela luz) é tratada com anti-histamínicos e protetores solares, se a sensibilidade for para comprimentos de onda de u.v.. A sensibilidade aos comprimentos de onda da luz visível é particularmente difícil, uma vez que os sintomas podem ocorrer tanto no interior como no exterior. Urticária por pressão retardada é uma exceção onde os sintomas se assemelham mais à USC (com a qual é comumente associada) e respondem mal aos anti-histamínicos. Pode ser tratada com omalizumab ou ciclosporina. Responde ao corticosteróide, mas o uso crônico não é recomendado.

Chronic Spontaneous Urticaria

Anti-histamínicos de primeira geração não são mais necessários, uma vez que temos excelentes alternativas quando a resistência aos anti-histamínicos é encontrada. A adição de 25-50 mg de hidroxamina ou difenodiamina na hora de dormir pode ajudar na insônia ou coceira residual se a urticária for controlada de outra forma, de tal forma que agentes adicionais são desnecessários. Antagonistas do receptor H-2 e antagonistas do leucotrieno não são mais recomendados; não há uma boa evidência de eficácia além do efeito placebo.

Quando a resposta aos anti-histamínicos é insatisfatória, o agente de escolha é Omalizumab administrado como uma injeção subcutânea mensal de 150 mg ou 300 mg. O instrumento UAS-7 mede comichão e urticária em escala 0 – 3 e se multiplica por 7 dias/semana. Assim, uma pontuação de 42 é a máxima (pior). É uma ferramenta útil para acompanhar o curso clínico dos pacientes e foi utilizada em três estudos, fase 3, de mais de 300 pacientes cada. Foi observada uma acentuada diminuição dos sintomas em pacientes refratários aos anti-histamínicos e antagonistas do leucotrieno com uma pontuação semanal de 6 ou menos em cerca de 60-70% dos pacientes e controle completo, ou seja, uma pontuação de zero, em 40-50%.

Figure – Escore de sintomas demonstrando resposta a 300 mg de Omalizumab vs placebo durante um ensaio de 6 meses.

Quando a terapia foi interrompida após um ensaio de 6 meses, os sintomas voltaram e estudos posteriores sugerem que mesmo 1 ano não é suficiente para ser capaz de parar a droga e ter um número significativo de pacientes que não recaem. Sabemos que o reinício do omalizumab após uma recaída leva a um excelente controle da doença mais uma vez. Angioedema ou sintomas de urticária de pressão retardada respondem junto com a urticária.

A taxa de resposta sugere dois grupos de pacientes. Há respostas rápidas, ou seja, com uma semana (ou seja, uma injeção) enquanto outros mostram uma diminuição mais lenta e progressiva dos sintomas ao longo de 16 semanas, ou seja, 4 injeções. Os níveis de IgE caem para zero logo após a administração, ligando o IgE (aos mastócitos e basófilos), parece dissociar-se na presença de omalizumab, e o receptor de IgE está desregulado. Qualquer um ou todos eles podem levar à dessensibilização dos mastócitos, dependendo do efeito predominante, para os indivíduos de resposta rápida e mais lenta. Quando a resposta parece ser insatisfatória após pelo menos 4 doses, pode-se aumentar ainda mais para 450 mg ou mesmo 600 mg ou diminuir o intervalo de uma dose de 300 mg para cada 2-3 semanas. Isto é baseado na experiência de marketing parcial e não foi formalmente estudado. Embora as doses de 150 a 300 mg sejam aprovadas, todos os estudos demonstraram uma eficácia superior a 300 mg.

Se os anti-histamínicos tratam 45% dos pacientes, e o omalizumabe é bem sucedido nos restantes 55%, estima-se que ambos os medicamentos devem ser eficazes em cerca de 83% dos pacientes com USC. Quando não há resposta ao omalizumabe, o próximo medicamento de escolha é a ciclosporina. Uma dose típica para adultos é de 200 mg e recomenda-se que 3,5 mg/kg não seja excedida. Devido a possíveis efeitos colaterais na função renal e pressão arterial, os pacientes são verificados a cada 4-6 semanas para BUN, creatinina, proteína da urina e pressão sanguínea. O medicamento pode ser utilizado com segurança e a maioria dos pacientes está livre de efeitos adversos. Se a ciclosporina for descontinuada se for encontrado um efeito adverso na creatinina ou na pressão sanguínea, normalmente inverte-se dentro de 3 semanas. A monitorização frequente é fundamental. A sua eficácia também é de pelo menos 70%, assim como a de omalizumab e já tinha sido a medicação de escolha para pacientes resistentes a anti-histamínicos. A taxa de sucesso estimada empregando todos os três medicamentos em sequência, ou seja, após falha dos anti-histamínicos e Omalizumab é de 93%.

Se for encontrada falha com todos os três, não há estudos que recomendem o que fazer. Agentes testados anteriormente que não demonstraram claramente ter um efeito na doença além do efeito placebo 25-30% incluem dapsona, sulfasalazina, hidroxicloroquina, gamaglobulina IV, e metotrexato. Tacrolimas está na mesma categoria de medicamentos que a ciclosporina e pode ser uma alternativa. O corticosteróide pode ser usado agudamente, mas não cronicamente, para episódios particularmente graves. Quarenta mg/dia para 3 doses (parar sem conicidade) irá tratar o angioedema. Um curso mais longo de 5 mg/dia (total de 10 dias) pode ser temporariamente ameliorativo, uma vez que se considera agentes alternativos. Um pequeno número de pacientes (anecdotalmente) responderam ao omalizumab e à ciclosporina de baixa dose usada em combinação.

Vasculite urticaria pode ser tratada de forma semelhante, mas outros agentes (que são tipicamente menos eficazes para a USC) podem ser experimentados, como a dapsona, a hyroxychloroquine, ou a colchicina. A hidroxicloroquina pode ser particularmente útil para o tratamento da síndrome da vasculite urticarítmica hipocomplementária. Os vários tipos de vasculite urticaria representam menos de 1% de todas as urticárias crónicas. É necessária a confirmação por biópsia de pele. As pistas para a sua presença são febre, envolvimento de órgãos que não sejam pele, petéquias e/ou pupura, ou lesões que cicatrizam ou duram 36 horas ou mais.