Uma Nova Definição de AKI Pediátrica: Implicações de tentar construir a ratoeira perfeita

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“Se procuras a perfeição, nunca te vais contentar.” Leo Tolstoi

Pesquisadores têm feito da epidemiologia da LRA e seus resultados em pacientes hospitalizados uma área de foco intenso nas últimas duas décadas. A padronização e subsequente calibração dos critérios de diagnóstico e gravidade das LRA tem sido fundamental para avançarmos no nosso entendimento de como esta condição contribui para a morbidade e mortalidade dos pacientes. Sem essa padronização, seria impossível comparar resultados entre populações de pacientes e estudos.

A construção diagnóstica inicial de LRA RIFLE forneceu tanto a creatinina sérica quanto o débito urinário como critério diagnóstico e estadiamento para LRA.1 Pacientes adultos criticamente doentes que desenvolvem LRA definida por RIFLE mostram maior morbidade e mortalidade, uma associação que é mais forte com o aumento da gravidade da LRA independentemente da causa subjacente da condição.2 Como um aumento de 0,3-mg/dl na creatinina sérica sobre a linha de base também está associado a resultados pobres em pacientes adultos,3 a Rede de LRA (AKI Network – AKIN) subsequentemente ajustou os critérios diagnósticos de LRA para incluir esse limiar.4

Em 2007, em nossa tentativa de construir uma ratoeira para LRA mais específica para pediatria, meus colegas e eu desenvolvemos o RIFLE (pRIFLE) pediátrico, uma modificação pediátrica dos critérios RIFLE do adulto. Ao invés de alterações nas concentrações séricas de creatinina, pRIFLE usa alterações no clearance de creatinina estimado (eCCl), que usa o tamanho do paciente no cálculo.5 Nossa lógica para esta abordagem foi a preocupação de que um limiar padrão de alteração da creatinina sérica não levaria em conta o crescimento e desenvolvimento infantil que leva ao aumento da massa muscular e conseqüente aumento fisiológico nas concentrações normais de creatinina sérica. Crianças que desenvolveram LRA definida pelo critério pRIFLE também tiveram taxas de morbidade e mortalidade aumentadas, embora a associação tenha sido mostrada apenas em pacientes que desenvolveram pRIFLE-Injúrio (o eCCl diminuiu em 50% e o débito urinário <0,5 ml/kg por hora durante 16 horas) ou pRIFLE-Falha (o eCCl diminuiu em 75% ou eCCl<35 ml/min por 1,73 m2 e o débito urinário <0,3 ml/kg por hora durante 24 horas ou anúria durante 12 horas). Uma revisão sistemática subsequente de 12 estudos pediátricos confirmou a natureza desta associação.6

Cinco anos depois, em 2012, o Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) AKI Work Group desenvolveu critérios de diagnóstico e estadiamento de AKI que harmonizaram os sistemas RIFLE, AKIN e pRIFLE.7 Em uma comparação recente da epidemiologia da LRA e resultados associados em crianças hospitalizadas usando pRIFLE, AKIN e KDIGO,8 descobrimos que, embora o uso dessas definições tenha resultado em diferenças na incidência e estadiamento, todas as três apresentaram associações semelhantes com a morbidade e mortalidade dos pacientes. Concluímos que “o KDIGO oferece aplicabilidade tanto à população pediátrica quanto à adulta” e consideramos isso como uma vantagem, citando a “necessidade de uma definição unificada de LRA”. Para tanto, dois grandes estudos multinacionais prospectivos de epidemiologia e resultados de LRA em adultos críticos (o estudo AKI-Epidemiologic Prospective Investigation)9 e em crianças (o estudo Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology study)10 utilizaram os critérios do KDIGO como medida de resultado. Ambos mostraram que a LRA definida pelos critérios KDIGO confere um risco incremental de morbidade e mortalidade do paciente.

Neste número do Journal of the American Society of Nephrology, Hou et al.11 descrevem o desenvolvimento de uma nova ferramenta de diagnóstico de LRA baseada em creatinina pediátrica específica, chamada critério de mudança de valor de referência pediátrica otimizado para LRA em crianças (pROCK). A lógica dos investigadores para construir sua melhor ratoeira para LRA foi semelhante à lógica para desenvolver pRIFLE: preocupação de que pRIFLE e KDIGO são problemáticos em indivíduos com níveis baixos e altamente variáveis de creatinina sérica, que são características de crianças pequenas. Esta preocupação é validada no estudo acima mencionado que comparou os critérios pRIFLE, AKIN e KDIGO,8 no qual aproximadamente metade das crianças tiveram estágio 1 (pRIFLE-Risk) AKI.

Os investigadores do estudo pROCK empreenderam um processo estatístico extremamente minucioso para avaliar os valores de mudança de referência da creatinina sérica para três grupos etários distintos e depois utilizaram estes resultados para desenvolver o limiar de confiança de 95% que poderia ser considerado o limite superior de normal para cada grupo. Como resultado desta análise, os critérios diagnósticos da LRA pROCK foram bidimensionais, definindo a LRA pediátrica como um aumento da creatinina sérica de 20 μmol/L (0,23 mg/dl) e um aumento de 30% sobre a linha de base. Em termos de estadiamento, o pROCK classificou a LRA estágio 2 como um aumento sérico de creatinina de ≥40 μmol/L (0,45 mg/dl) e um aumento de ≥60% sobre o basal e LRA estágio 3 como um aumento sérico de creatinina de ≥80 μmol/L (0,91 mg/dl) e um aumento de ≥120% sobre o basal.

Os investigadores então compararam a epidemiologia da LRA e os resultados associados definidos pelos critérios pRIFLE, KDIGO e pROCK usando dados de um banco de dados de >102.000 crianças hospitalizadas que tiveram pelo menos dois testes de creatinina sérica ≤7 dias de intervalo. O resultado primário foi mortalidade durante a internação, com resultados secundários de mortalidade aos 15, 30, 60 e 90 dias, em pacientes com ou sem LRA. Observaram que usando a definição pROCK resultou em uma taxa de incidência de LRA (5,3%) que foi muito inferior às taxas geradas usando os critérios KDIGO ou pRIFLE (10,2% e 15,2%, respectivamente). Eles também encontraram incidência de LRA como definida pelo KDIGO e pRIFLE foi muito maior em crianças com menores valores de creatinina sérica basal, destacando a vantagem da natureza bidimensional do pROCK.

Além disso, os investigadores encontraram que a LRA definida pelo pROCK estava mais fortemente associada à mortalidade do que a LRA definida pelos outros dois sistemas, mas deve-se notar que a LRA definida pelo pRIFLE e pelo KDIGO também estava associada à mortalidade. Além disso, as diferenças na estatística c para prever o tempo até a morte, embora estatisticamente significativas, são pequenas e não parecem ser necessariamente díspares do ponto de vista clínico. Eles concluem que uma grande proporção de crianças com LRA KDIGO e LRA pRIFLE definida no estágio 1 estava dentro da variabilidade sérica normal da creatinina e que o pROCK pode evitar o sobre-diagnóstico da LRA. Eles implicam que pROCK deve ser usado como critério diagnóstico de LRA para crianças.

Avaliar critérios diagnósticos geralmente envolve uma ênfase na otimização da sensibilidade ou especificidade. Como os investigadores observam, o uso de critérios excessivamente sensíveis para diagnosticar a LRA pode levar a que os pacientes recebam testes ou intervenções terapêuticas potencialmente desnecessárias e possivelmente dispendiosas ou invasivas. No entanto, é realmente o caso, por exemplo, que os clínicos iniciem diálise ou outras medidas agressivas para um paciente com LRA de estágio 1? Eu sinceramente duvido.

Eu argumentaria que os clínicos deveriam errar do lado da sensibilidade e não da especificidade que o pROCK alavanca, porque o risco de progressão da LRA significa que as crianças requerem mais atenção, e não menos. Além disso, dado que a creatinina sérica não aumenta até que a reserva renal seja removida, o uso de uma definição mais específica colocaria o clínico mais para trás no que diz respeito a iniciar qualquer potencial intervenção. A LRA é uma síndrome, não uma doença, e excluir as várias doenças prejudiciais que a causam é a chave para avaliar a LRA do estágio 1, que muitas vezes progride para estágios mais graves. Assim, existe o perigo de que o uso de critérios mais específicos, como o pROCK, possa levar os clínicos a não encomendarem testes de creatinina de acompanhamento para pacientes que tiveram LRA “descartada” pelo pROCK. De fato, o artigo RIFLE original previa a sigla “R” como denotando um paciente “em risco” de disfunção renal em vez de ter LRA per se.1

Por isso, a consequência de usar critérios sensíveis, como o KDIGO, poderia ser pedir outro exame de sangue barato; a consequência de usar critérios específicos, como o pROCK, poderia estar faltando a breve janela para parar os antibióticos nefrotóxicos ou para diagnosticar a sepse e dar antibióticos que salvam vidas. É possível que o pROCK possa ser útil para pesquisa e estudo de resultados relacionados a LRA, mas para estudos de uso clínico e estratificação de risco, este método não pode ser considerado totalmente avaliado e é, de fato, deficiente.

Os investigadores reconheceram que não controlar para outros fatores que podem estar associados com a mortalidade e não usar critérios de débito urinário foram limitações de seu estudo. A sobrecarga de líquidos (que representa uma medida indireta do débito urinário em relação à ingestão de líquidos) tem demonstrado repetidamente conferir maus resultados em crianças criticamente doentes.12 É importante ressaltar que o pROCK foi avaliado para AKI e resultados associados na ausência de sobrecarga de líquidos. O conceito de identificar pacientes em risco de LRA tem sido a força motriz para desenvolver sistemas de estratificação de risco que incorporam a sobrecarga de líquidos (por exemplo, o Índice Renal Angina13 e o Fluid Overload Kidney Injury Score14) para prever os estágios 2 e 3 da LRA em crianças. Dado que o presente estudo também encontrou fortes associações entre a LRA definida por pRIFLE e KDIGO e maus resultados, não é claro que haja uma grande vantagem em utilizar a ratoeira mais precisa que a pROCK representa até que a sobrecarga de fluidos seja avaliada.

Uma busca contínua do critério de especificidade perfeito para identificar, nas palavras dos investigadores, a LRA “verdadeira” pode ter consequências negativas adicionais. A creatinina sérica está bem documentada como um marcador tardio e funcional da LRA, e o fato de um diagnóstico de LRA por qualquer um dos critérios estudados estar associado à mortalidade fala da natureza sistêmica desta síndrome e da necessidade de melhores biomarcadores. Nós, como nefrologistas, tendemos a ficar pendurados na busca da prova ou processo perfeito (e inalcançável), rejeitando assim o trabalho anterior que moveu o campo à frente. As minhas preocupações não diminuem em nada o excelente trabalho dos investigadores, que foi detalhado e válido (e, de facto, tenho a certeza de que iremos testar o pROCK no conjunto de dados do AWARE). No entanto, a comunidade trabalhou arduamente para desenvolver e calibrar uma definição baseada na produção de creatinina/urina que seja aceitável para todos, viável e fortemente associada a resultados fracos. Embora possa parecer estranho para um pediatra não defender um sistema pediátrico específico, harmonizar pRIFLE com AKIN e RIFLE foi uma decisão de consenso importante e, de fato, permitiu a avaliação de LRA em toda a faixa etária de adolescentes e adultos jovens,15 algo que não seria possível com definições diferentes. Desender esforços para refinar ainda mais a definição de LRA pediátrica com base apenas em dados de creatinina (ao invés de algo novo, como biomarcadores) irá, temo, nos distrair de mover o campo para frente.

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