Em pacientes com IgG4-RD, não encontramos IgG4+ ANA, mas detectamos IgG1+ e IgG2+ ANA (Fig. 1 e 2). Também descobrimos que o IgG4+ ANA era muito raro, enquanto que o IgG1/2/3+ ANA foram detectados em doenças auto-imunes sistémicas (Fig. 2 e 3). Autoanticorpos com padrões citoplasmáticos no teste Fluoro-HepANA™ não são exactamente ANA; anticorpos “anti-citoplasmáticos” – por exemplo, anti-SS-A/Ro, anti-aminoacil-tRNA sintetase, e anticorpos de partículas de reconhecimento anti-sinais – são conhecidos em SS e PM. Os testes de ANA baseados na subclasse encontraram anticorpos anti-citoplasmáticos IgG1/2/3+, mas não IgG4 (Fig. 2, 3).
IgG4+ O ANA é muito raro nas doenças auto-imunes sistémicas, possivelmente porque as proporções séricas de IgG4/IgG são baixas, menos de 5 %, nestas doenças (Tabela 2). Contudo, o IgG4+ ANA não foi detectado apesar das elevadas proporções séricas de IgG4/IgG (43%) em IgG4-RD. Isto implica que o próprio IgG4 não é usado para fazer ANA.
Estudos transversais têm investigado subclasses de ANA em doenças auto-imunes sistémicas. Zouali et al. relataram que no LES e na doença mista do tecido conjuntivo, o anticorpo anti- DNA de cadeia dupla (dsDNA) era IgG1/3-dominante, e o anti-RNP era IgG2-dominante. Anti-Sm, anti-RNP, e anti-dsDNA no LES , anti-SS-A/Ro e anti-SS-B/La no SS , e anti-Scl-70 no SSc são relatados como IgG1-dominante. Entretanto, o ANA do tipo IgG4 dificilmente foi detectado em todos os relatórios acima. Rigopoulou et al. examinaram casos de cirrose biliar primária, e descobriram que o ANA era IgG1/3-dominante, mas o IgG4 não foi detectado pela IIF baseada na subclasse. A razão pela qual o ANA tipo IgG2 foi notavelmente freqüente em nosso estudo, enquanto IgG1 e IgG3 foram predominantes em estudos anteriores pode ser que as afinidades de anticorpos secundários diferiram entre os estudos. No teste ANA baseado em subclasses, os títulos não podem ser comparados com precisão entre subclasses, uma vez que os segundos anticorpos são diferentes. Em estudos anteriores, o ANA do tipo IgG2 também era detectado em níveis moderados, enquanto o ANA do tipo IgG4 era constantemente negativo ou em níveis baixos. Em nosso estudo, o ANA do tipo IgG4 também foi pouco detectado.
Pancreatite auto-imune (AIP) é uma desordem específica de órgão observada em IgG4-RD. Vários autoanticorpos, como os anticorpos anti-lactoferrina e anidrase anti-carbónica II, são vistos na PIA. Asada et al. encontraram anticorpo anti-pancreático secretory trypsin inhibitor (PSTI) na AIP, e mostraram que os títulos de anticorpo anti-PSTI se moviam em paralelo com os níveis séricos de IgG4. Os níveis de IgG4 mudam em paralelo com a atividade da doença IgG4-RD, como relatado em muitos estudos, incluindo o nosso estudo anterior . Asada et al. pensaram que o anti-PSTI poderia ser um fator importante na fisiopatologia. Contudo, a immunoblotting de subclasses com anti-IgG1 ou anti-IgG4 como segundo anticorpo mostrou que a subclasse não era IgG4 mas IgG1. Possivelmente, autoanticorpos do tipo IgG4 são difíceis de produzir em pacientes com IgG4-RD.
No entanto, algumas doenças auto-imunes relatadas mostram autoanticorpos do tipo IgG4. Rock et al. reportaram que o IgG4 foi o anticorpo anti-desmoglein (Dsg)-1 mais comum (100 %) detectado em soros de doentes com pênfigo foliáceo, e mostrou a patogenicidade do anticorpo anti-Dsg-1 do tipo IgG4 usando ratos Balb/c . O anticorpo anti-Dsg-3 no pênfigo vulgar foi também predomínio de IgG4 . Beck et al. mostraram por immunoblotting que o anticorpo anti-fosfolipase A2 receptor (PLA2R) na nefropatia membranosa idiopática consistia principalmente de IgG4 . O IgG4 é predominante no anticorpo anti-neutrofílico citoplasmático (ANCA). C-ANCA (IIF), proteinase-3 (PR3)-ANCA (ELISA) e mieloperoxidase (MPO)-ANCA (ELISA) em granulomatose com poliangite (GPA) e MPO-ANCA (ELISA) em vasculite induzida por propiltiouracil-induzida foram as IgG1/4-dominantes. Outros relataram que o IgG4 constituía a maioria dos C-ANCA (IIF) e PR3-ANCA (ELISA) em vasculites. Engelmann et al. relataram que o anticorpo anti-peptídeo cítrico cítrico (PCC) era o IgG1/4-dominante na AR . No entanto, a IgG4 em vasculítidos e AR pode não ser patofisiologicamente importante. Nas análises funcionais de ANCA, IgG1 e IgG3 PR3-ANCA podem estimular os neutrófilos, enquanto que IgG4 PR3-ANCA foi apenas pouco estimulante para os neutrófilos. Em pacientes com AR que tinham o epitópo compartilhado HLA-DR4, Engelmann et al. encontraram o anticorpo IgG3 anti-CCP como predominante, e consideraram que o anticorpo tipo IgG3 poderia ser mais importante na fisiopatologia da AR. Como o IgG4 tem baixa capacidade de ativar complementos e citotoxicidade celular dependente do corpo, é improvável que o IgG4 participe de mecanismos de dano tecidual em doenças auto-imunes.
Interessantemente, parece haver autoanticorpos patogênicos e não-funcionais do tipo IgG4. A ANCA do tipo IgG4 é considerada menos patogénica, em comparação com outras subclasses de ANCA na vasculite associada à ANCA. As afinidades entre ANCA do tipo IgG4 e outras subclasses devem ser iguais, mas as habilidades de ativação do complemento são diferentes, de modo que o papel da ANCA do tipo IgG4 pode ser menos significativo do que o de outras subclasses de ANCA. Por outro lado, o anticorpo IgG4 anti-PLA2R tem alta afinidade e é considerado patogênico na nefropatia idiopática membranosa. Por que o anticorpo IgG4 anti-PLA2R pode exercer patogenicidade sem capacidade de ativação do complemento pode ser porque a patogenicidade é trazida pela destruição das barreiras elétricas da membrana glomerular do porão.
Junto, as taxas de uso de IgG4 diferem entre autoanticorpos e entre doenças. O IgG4 está associado com anti-Dsg-1/3, anti-PLA2R, anticorpos anti-CCP e ANCA, mas não com anticorpos anti-PTSI em AIP ou ANA em IgG4-RD e doenças auto-imunes sistêmicas (Tabela 3). Esta assimetria implica que a IgG4 tem funções fisiológicas ou patológicas desconhecidas, mas certas. São necessárias mais análises para conhecer o seu papel.
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No presente estudo, observámos que os padrões de ANA diferiram entre as subclasses de IgG em alguns casos (Fig. 3, 4). Quando um caso tem vários auto-anticorpos, as subclasses utilizadas diferem por auto-anticorpos. Isto pode ser explicado pela hipótese de que cada subclasse IgG prefere cobrir seu próprio espectro de antígenos. A razão pela qual dificilmente encontramos IgG4 em ANA pode ser que o IgG4 não cobre antígenos que podem ser detectados pelo teste de ANA – ou seja, antígenos nucleares ou antígenos microbianos relacionados. A deficiência selectiva da subclasse IgG2 está frequentemente associada à infecção bacteriana por Neisseria meningitidis e Streptococcus pneumoniae , pelo que o IgG2 é considerado como tendo um papel na protecção contra estas bactérias. O papel da IgG4 não tem sido suficientemente compreendido. Se a IgG4 está relacionada com algum tipo de microrganismo, e se os antigénios dos microrganismos e auto-antigénios são semelhantes, como com Dsg-1/3, PLA2R, PR3, e proteínas citrinadas, isso explicaria porque é que o anticorpo tipo IgG4 contra essas proteínas foi gerado predominantemente.
Os nossos resultados implicam que a IgG4-RD não é uma doença auto-imune, e que níveis elevados de IgG4 sérica na IgG4-RD são apenas inespecíficos. Os testes de ANA baseados em subclasses neste estudo cobriram tanto antígenos nucleares como citoplasmáticos em células HEp-2, e podem rastrear uma ampla gama de antígenos ubíquos não modificados. Entretanto, esta análise tem limitações: antígenos modificados como proteínas citrullinated e antígenos específicos de órgãos não são triados. O número de casos é limitado neste estudo. Ainda existe a possibilidade de autoanticorpos desconhecidos do tipo IgG4-RD serem encontrados em IgG4-RD. Uma análise adicional é necessária.
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