Tratamento da dor crônica: antidepressivo, antiepiléptico e antiarrítmico

Abstract

A dor crônica é fisiologicamente complexa e há muitas influências sobre a experiência da dor. A abordagem do tratamento, portanto, precisa ser multimodal, muitas vezes com uma série de diferentes intervenções, tanto físicas como psicológicas, realizadas em paralelo. A farmacoterapia desempenha um papel importante no tratamento da dor persistente e a prescrição de medicamentos apropriados é um dos papéis-chave do médico da dor. Analgésicos padrão como os anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) e acetaminofen isoladamente, e em combinação com opiáceos menores como a codeína, têm sido prescritos frequentemente antes de o paciente ser encaminhado para a clínica da dor. O uso de opióides fortes está se tornando cada vez mais comum.

Um número de outras classes (“não-analgésicas”) de drogas tem efeitos neuroquímicos importantes no processamento da dor e são usadas freqüentemente por médicos da dor quando as terapias de primeira linha falharam em fornecer alívio adequado da dor. As dores associadas a danos ou disfunções do sistema nervoso (síndromes neuropáticas e centrais da dor) são frequentemente refratárias à terapia analgésica convencional e é neste espectro de distúrbios que as drogas não analgésicas são mais frequentemente utilizadas.

Este artigo irá descrever a lógica e o uso clínico de antidepressivos, antiepilépticos e antiarrítmicos na clínica da dor.

Antidepressivos

Mais de 50% dos pacientes com dor têm depressão, mas os antidepressivos são prescritos na clínica da dor para seus efeitos analgésicos específicos (ao invés de alterar o humor). A presença de um efeito distinto sobre a dor é confirmada por uma série de observações: (i) as doses necessárias para melhorar a dor são frequentemente inferiores às utilizadas para tratar a depressão; (ii) nestas doses, o início da actividade é mais rápido; (iii) a eficácia analgésica é normalmente obtida em pacientes não depressivos e não se correlaciona com a melhoria do humor em pacientes depressivos; e (iv) os medicamentos são úteis em dor aguda e experimental.

O mecanismo exacto da acção analgésica destes medicamentos é ainda desconhecido. No entanto, pensa-se que a sua eficácia está geralmente relacionada com o bloqueio central da captação de monoamina do sistema nervoso central (SNC), especificamente serotonina e/ou norepinefrina, para além de outros neurotransmissores. Eles podem alterar o processamento nociceptivo prolongando a atividade sináptica dessas monoaminas, aumentando assim a ação inibitória descendente na medula espinhal, além dos efeitos monoaminérgicos em outras partes do SNC.1 Os medicamentos também bloqueiam, em graus variados, vários outros tipos de receptores envolvidos no processamento da dor, incluindo α-adrenérgicos, H1-histaminérgicos e receptores N-metil-d-aspartato (NMDA). Também podem ter efeitos bloqueadores nos canais de cálcio e sódio e ser pouco estimulantes em μ- receptores de opiáceos. Os medicamentos mais estudados e mais usados são os antidepressivos tricíclicos de primeira geração, incluindo amitriptilina, doxepina, clomipramina e dosulepina. Estes são inibidores mistos da recaptação, ou seja, têm efeitos noradrenérgicos e serotonérgicos.

Efeitos secundários (que normalmente limitam o seu uso) incluem sedação e efeitos anticolinérgicos, particularmente boca seca. A obstipação e retenção urinária são menos comuns, mas bem documentadas. Os medicamentos têm uma série de efeitos sobre o coração, incluindo a diminuição da condução atrioventricular e intraventricular. Efeitos colaterais cardíacos são importantes pois podem impedir o uso dessas drogas em pacientes com distúrbios de condução cardíaca ou infarto recente.

Muitos acham que inibidores mistos de recaptação como amitriptilina são mais eficazes que agentes seletivos, enfatizando a importância das vias serotonérgicas e noradrenérgicas na percepção da dor. Estes medicamentos também podem aliviar outros sintomas comuns em pacientes com dor crônica, tais como distúrbios do sono. É importante notar que, embora os antidepressivos sejam utilizados há mais de trinta anos no tratamento da dor neuropática, no Reino Unido nenhum antidepressivo tem licença de produto para esta indicação.

O uso clínico de antidepressivos

Antiderdepressivos tricíclicos continuam a ser uma das terapias de primeira linha para a dor neuropática. Há um grande número de ensaios clínicos randomizados e controlados, principalmente em pacientes com neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética dolorosa e dor central, com evidências mostrando o benefício dos antidepressivos.2 O número necessário para a obtenção do tratamento (NNT) >50% de alívio da dor é ∼2.5.3 Estes dados clínicos endossam a importância da atividade serotonérgica e noradrenérgica no efeito analgésico. Estudos comparativos mostram que drogas com efeito balanceado noradrenérgico e serotonérgico são mais eficazes, com menor NNT do que drogas com efeito predominantemente noradrenérgico (nortriptilina, maprotilina) e inibidores seletivos de recaptação de seretonina (ISRS). Em geral, os antidepressivos tricíclicos são eficazes no alívio da dor neuropática. De 100 pacientes prescritos antidepressivos para dor neuropática, 30 irão obter >50% de alívio da dor, 30 terão reacções adversas menores e quatro irão parar o tratamento devido a efeitos adversos maiores.

Prazos práticos na prescrição

Os medicamentos são normalmente prescritos como uma dose diária, nocturna. É importante alertar os pacientes sobre os efeitos sedativos desses medicamentos (que muitas vezes podem ser uma vantagem para aqueles cujo sono é perturbado por causa da dor). A maioria dos pacientes ainda se sentirá um pouco sedada de manhã durante os primeiros dias de terapia, mas muitas vezes se tornará tolerante a este efeito dentro de 3-4 dias. Se a sonolência diurna persistir, o medicamento deve ser tomado mais cedo à noite. Os efeitos benéficos sobre o sono normalmente surgem dentro de alguns dias, enquanto que a melhora da dor levará uma semana ou mais. Existe uma considerável variação interindividual na farmacocinética, por isso os requisitos de dose variam muito. As doses típicas são mostradas na Tabela 1. Os medicamentos devem ser titulados de acordo com a sua eficácia ou até que os efeitos secundários evitem o aumento da dose.

Antiepilépticos

Antiepilépticos são amplamente utilizados em clínicas da dor para tratar a dor neuropática. Têm um longo historial a este respeito, tendo a fenitoína sido usada pela primeira vez no início da década de 1940 para o tratamento da neuralgia do trigémeo. Posteriormente, foi estudada a carbamazepina, que foi bem sucedida no alívio desta condição. Há um bom suporte na literatura para o uso de drogas antiepilépticas no tratamento da neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuropatia diabética dolorosa.4 Isso tem levado ao seu uso em outras condições de dor neuropática, como dor pós derrame, dor no membro fantasma e dor após lesão vertebral, embora as evidências publicadas para seu uso nessas condições sejam menos robustas.

Mecanismo de ação

As drogas antiepilépticas funcionam de várias formas diferentes, todas com relevância para seu efeito sobre a dor.5 Algumas drogas têm mais de um mecanismo de ação. Vários mecanismos fisiopatológicos são responsáveis pela dor neuropática e sabemos agora que podem existir semelhanças mecanicistas em diferentes grupos diagnósticos e que pacientes com diagnóstico semelhante podem ter diferentes mecanismos responsáveis por sua dor. A polifarmácia usando diferentes drogas antiepilépticas ou antiepilépticas em conjunto com outras classes de medicamentos, particularmente antidepressivos, representa uma abordagem racional. As doses típicas estão descritas na Tabela 2.

Drogas antiepilépticas mais antigas como a fenitoína e a carbamazepina reduzem a excitabilidade neuronal por meio de bloqueio dos canais de sódio dependente da frequência. A fenitoína é agora utilizada com pouca freqüência, embora dada i.v. possa ter alguma utilidade no manejo de surtos agudos de dor neuropática.6 A carbamazepina continua sendo o tratamento de escolha na neuralgia do trigêmeo. Cerca de 70% dos pacientes recebem alívio significativo da dor. Ela causa tanto uma redução na intensidade da dor, como paroxismos dolorosos e estímulos desencadeantes. Oxcarbazepina é uma droga quimicamente mais recente com um perfil de efeito colateral mais favorável.

Lamotrigina também tem ação nos canais de sódio e provavelmente por este mecanismo suprime a liberação neuronal de glutamato, um aminoácido excitatório envolvido na hiperexcitabilidade neuronal central e dor persistente. A droga tem se mostrado benéfica em pacientes com dor central e como tratamento adicional na neuralgia do trigêmeo. Tem sido usado em outros tipos de dor neuropática. O valproato de sódio provavelmente eleva os níveis do aminoácido inibitório GABA no sistema nervoso central e por potenciação das funções GABAérgicas, particularmente no cérebro, inibe a dor.

Gabapentina é um medicamento anti-epiléptico que, apesar do seu nome, não tem interacção com os receptores GABA ou o metabolismo GABA. Parece ter uma ação inibitória nos canais de cálcio de voltagem, onde bloqueia a subunidade α2δ, que é upregulada em modelos experimentais de dor. Embora não se saiba qual função, se alguma, a gabapentina desempenha na modulação do fluxo dos canais de cálcio, os efeitos sobre o influxo intracelular de cálcio perturbariam toda uma série de eventos de NMDA ativados envolvidos na sensibilização central. A eficácia é comparável aos agentes mais antigos, mas é notável por seu perfil favorável de efeitos colaterais, falta de interações e farmacocinética direta.

Pregabalina é um medicamento mais recentemente desenvolvido que (como a gabapentina) é licenciado para o tratamento da dor neuropática periférica. Também actua na subunidade α2δ dos canais de cálcio em tensão, embora as suas propriedades farmacocinéticas não sejam idênticas às da gabapentina. A droga tem sido bem estudada no tratamento da neuropatia diabética dolorosa e neuralgia pós-herpética.78 Sua eficácia e perfil de efeitos colaterais é semelhante à gabapentina, mas é mais fácil de titular e pode ser administrada duas vezes ao invés de três vezes ao dia.

Efeitos colaterais de drogas antiepilépticas

Efeitos colaterais de drogas antiepilépticas relatados em ensaios clínicos geralmente estão relacionados à toxicidade aguda. A titulação cuidadosa da dose pode minimizar a probabilidade de eventos adversos. Informações sobre eventos adversos a longo prazo podem ser derivadas em parte do uso desses medicamentos para o tratamento da epilepsia. Efeitos secundários dos medicamentos antiepilépticos são geralmente aqueles que afectam o SNC, o sistema gastrointestinal e o sistema hematológico. Eventos adversos menores associados ao uso de drogas antiepilépticas são comuns, mas nem sempre levam à descontinuação da terapia. Não existem dados suficientes para fazer comparações robustas entre as drogas em relação a eventos adversos muito raros. A prescrição prática desses medicamentos também é influenciada por uma série de questões farmacocinéticas importantes, incluindo absorção oral variável, indução de enzimas hepáticas e ligação proteica extensa. Os médicos devem estar conscientes das muitas interacções que estes medicamentos têm com outros medicamentos. Os efeitos secundários importantes dos medicamentos antiepilépticos estão resumidos na Tabela 3.

Anestésicos e antiarrítmicos locais

Após lesão nervosa, os brotos axonais regeneradores podem formar neuromata, que, em comum com os gânglios radiculares dorsais, demonstram atividade elétrica espontânea. Isto resulta, pelo menos em parte, de alteração na quantidade e disposição da proteína do canal iônico. Tais descargas podem fornecer uma entrada aferente sustentada na medula espinhal a partir do nervo danificado e podem ser auto-sustentáveis ou persistir muito tempo depois de um estímulo desencadeador ter diminuído. Além das drogas antiepilépticas (descritas acima) são observadas drogas anestésicas locais e antiarrítmicas para suprimir tal hiperexcitabilidade por meio de bloqueio não específico do canal de sódio. Além disso, a lidocaína em dose baixa pode bloquear a atividade do glutamato no corno dorsal da medula espinhal.

Lidocaína administrada sistemicamente foi inicialmente relatada como eficaz no alívio da dor pós-operatória e, mais recentemente, na redução da dor de desafferentação, dor central e neuropatia diabética.9 Os resultados de ensaios controlados aleatórios de lidocaína i.v. avaliam alterações agudas nos níveis de dor e, embora interessantes e informativos, não são úteis no tratamento da dor neuropática crônica. A droga não é adequada para uso a longo prazo, pois não pode ser administrada oralmente, mas continua a ser usada i.v. para prever a possível utilidade de outras drogas estabilizadoras da membrana, embora tal prática não seja apoiada pela literatura. Lidocaína 5% está disponível como adesivo de 10 × 14 cm com suporte de polietileno e tem demonstrado eficácia e tolerabilidade no manejo da neuralgia pós-terpética.10 Existem dados de marca aberta sugerindo que ela também pode ser útil em outras síndromes de dor neuropática, como a dor pós-toracotomia e a síndrome da dor regional complexa (SDRC).

Mexiletina é o análogo oral da lidocaína e tem sido estudada em vários modelos de dor crônica (neuropática e central) com resultados conflitantes e globalmente decepcionantes. Os efeitos colaterais gastrointestinais da mexiletina são muito comuns e frequentemente limitam o tratamento; outros problemas incluem o agravamento das arritmias existentes e sintomas neurológicos (particularmente tremores). O uso de outros agentes antiarrítmicos está agora excluído devido à incidência de eventos adversos graves.

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