Abstract

Objectives: Atualmente, a terapia combinada de ramucirumab (RAM) + docetaxel (DOC) deve desempenhar um papel mais importante como tratamento de segunda linha. O receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR) é responsável por cerca de 50% das mutações oncogênicas em pacientes com câncer de pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC) em subconjuntos asiáticos. O número de metástases cerebrais (BM) é relativamente maior em pacientes com mutação EGFR positiva em comparação com pacientes do tipo selvagem EGFR. O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia da RAM + DOC com foco na mutação de EGFR e BM. Métodos: Revisamos retrospectivamente pacientes NSCLC avançados consecutivos que receberam terapia combinada de RAM + DOC em três instituições. Um total de 112 pacientes com NSCLC foram inscritos para análises de eficácia. Avaliamos a eficácia da RAM + DOC para NSCLC mutado por EGFR com desfechos incluindo sobrevida livre de progressão (PFS), tempo para falha do tratamento (TTF) e sobrevida geral. Resultados: A mediana do PFS foi de 5,7 meses para o grupo mutante EGFR comparado com 3,6 meses para o grupo do tipo selvagem EGFR (FC 0,53, IC 95% 0,32-0,87; p = 0,01). A TTF mediana foi de 5,1 meses para o grupo mutante EGFR em comparação com 2,8 meses para o grupo selvagem EGFR (FC 0,53, IC 95% 0,33-0,85; p = 0,007). A mediana do PFS e TTF do grupo mutante EGFR foi significativamente maior que a mediana do PFS e TTF do grupo selvagem EGFR. A análise multivariada identificou o status da mutação EGFR como um fator favorável independente do PFS. Na análise subgrupo BM, a mediana PFS do grupo mutante EGFR (2,8 meses) foi significativamente menor que a do grupo selvagem EGFR (5,1 meses) (HR 7,27, IC 95% 1,78-29,68; p = 0,002). Conclusão: Este estudo revelou que o estado de mutação EGFR e BM podem ser fatores preditivos ou prognósticos para PFS.

© 2020 O(s) autor(es) publicado(s) por S. Karger AG, Basiléia

Introdução

Correntemente, para pacientes com câncer pulmonar avançado de células não pequenas (NSCLC), monoterapia com inibidor do ponto de controle imunológico (ICI) ou terapia combinada de ICI mais platina doublet é a terapia padrão no tratamento de primeira linha. No entanto, mesmo que os pacientes sejam tratados com a terapia combinada ICI plus platinum doublet, a taxa de resposta é de cerca de 50%. Em outras palavras, há muitos casos de resistência inicial ao ICI mais doublet de platina na prática clínica. Nestes pacientes resistentes ao tratamento de primeira linha incluindo ICI, é necessário um tratamento mais eficaz como tratamento de segunda linha.

Docetaxel (DOC) mostrou superioridade para a sobrevivência global (OS) quando se compara o melhor tratamento de suporte como tratamento de segunda linha em pacientes com NSCLC . Portanto, a monoterapia DOC tem sido um cuidado padrão há cerca de 15 anos no tratamento de segunda linha.

Ramucirumab (RAM) é um anticorpo monoclonal IgG1 que se liga ao receptor-2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), impedindo que o VEGF se ligue e ative . O ensaio REVEL, publicado em 2016 como um estudo randomizado fase III, mostrou que a terapia combinada de RAM + DOC foi superior para OS em comparação com a monoterapia DOC . No estudo REVEL, as análises de subgrupos geralmente mostraram benefícios consistentes, independentemente da histologia, idade ou sintomas de base . Portanto, a terapia combinada de RAM + DOC deve desempenhar um papel mais importante como tratamento de segunda linha.

Por outro lado, a mutação do receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR) é responsável por cerca de 10% da mutação do condutor oncogênico em pacientes com NSCLC avançado, especialmente em subgrupos asiáticos, onde se observam frequências mais altas (cerca de 50%) de mutação EGFR-positiva. Para pacientes com NSCLC avançado com mutação por EGFR, o inibidor da cinase de EGFR-tirosina (TKI) é o tratamento padrão. Recentemente, estudos da fase III mostraram que a combinação de EGFR-TKI (erlotinibe) com agente anti-angiogênico (bevacizumab ou RAM) sobrevida significativamente prolongada livre de progressão (PFS) em NSCLC com EGFR-mutado avançado. Esses achados podem indicar o importante papel da inibição da via VEGF no NSCLC comutado por EGFR. Além disso, há um relato de que o número de metástases cerebrais (BM) é relativamente maior em pacientes com mutação por EGFR em comparação com pacientes com mutação por EGFR. Entretanto, não há relatos para investigar a eficácia da RAM + DOC com foco na mutação de EGFR e BM. Portanto, para avaliar isso, realizamos este estudo retrospectivo.

Materiais e Métodos

Patientes

Revisamos retrospectivamente pacientes NSCLC avançados consecutivos que receberam terapia combinada de RAM + DOC entre junho de 2016 e dezembro de 2018 em três instituições. Um total de 114 pacientes com NSCLC foram matriculados neste estudo. Os dados clínicos foram obtidos a partir de registros médicos eletrônicos, de acordo com o protocolo do estudo. As características clínicas incluíram estado da mutação EGFR, idade, sexo, histologia, estágio clínico (oitava edição da UICC), histórico de tabagismo, estado de desempenho do grupo de Oncologia Cooperativa Oriental, número de tratamentos prévios, bevacizumab prévio ou terapia ICI prévia, e BM antes da RAM + DOC. Este estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional de cada instituição.

Análise de MutaçãoEGFR

Dois pacientes não foram analisados para mutações EGFR na prática clínica. O DNA genômico foi isolado de tecidos com parafina ou materiais citológicos, como fluido de lavagem brônquica e derrames pleurais. Amostras clínicas foram testadas com cobas EGFR Mutation Test versão 2.0 (Roche Diagnostics, Tóquio, Japão) ou com o método de pinça PCR com ácido nucleico peptídeo (PNA-LNA) (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tóquio, Japão).

Tratamento

A total de 112 pacientes com NSCLC foram inscritos para análises de eficácia. RAM 10 mg/kg e DOC 60 mg/m2 foram administrados por via intravenosa a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O julgamento dos médicos assistentes permitiu que o fator estimulante da colônia de granulócitos profiláticos primários ou secundários e a modificação da dose fossem permitidos.

Avaliações dos resultados e da eficácia

Os objetivos deste estudo foram avaliar a eficácia da RAM + DOC para NSCLC mutado por EGFR com desfechos incluindo PFS, tempo para falha do tratamento (TTF) e SO com um corte de dados até abril de 2019. O PFS foi definido como um intervalo desde o primeiro dia de RAM + DOC até o primeiro sinal de progressão da doença ou morte. A FTT foi definida como um intervalo desde o primeiro dia de RAM + DOC até a interrupção do tratamento por qualquer motivo. O SO foi determinado como um intervalo desde o primeiro dia de RAM + DOC até qualquer causa de morte. A resposta tumoral foi avaliada pelos investigadores de acordo com os Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. A taxa de resposta objetiva (ORR) foi definida como a proporção de pacientes com a melhor resposta global para resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR). A taxa de controle de doença (DCR) foi definida como a proporção de pacientes com a melhor resposta global para RC, RP ou doença estável (DP).

Análise estatística

Curvas de sobrevivência foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste de log-rank (mutante EGFR vs. EGFR do tipo selvagem). Também foram realizadas análises exploratórias, análises de subgrupos e análises multivariadas. As análises estatísticas foram realizadas utilizando os testes t de Student e χ2 e o teste exato de Fisher para variáveis contínuas e categóricas, respectivamente. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software SPSS, versão 23.0 (SPSS Inc., Chicago, EUA). A significância estatística foi indicada por valores de p inferiores a 0,05.

Resultados

Características do paciente

Um total de 112 pacientes foram inscritos neste estudo para análises de eficácia. Mutações EGFR foram detectadas em 24 (21,4%) pacientes inscritos. Destes pacientes, 17 tiveram a deleção exon 19 e 7 a mutação pontual exon 21 L858R. De acordo com os resultados, todos os pacientes foram divididos em dois grupos: grupo mutante EGFR (n = 24) e grupo do tipo selvagem (n = 88). As características de todos os pacientes e de cada grupo de estado de EGFR estão listadas na Tabela 1. Ambos os grupos foram bem balanceados de acordo com o status de mutação EGFR. Feminino e nunca fumante foram características dominantes no grupo de mutantes EGFR. Em cada grupo, a maioria dos pacientes tinha sido tratada com terapia ICI antes da RAM + DOC. No grupo mutante EGFR, a presença de BM foi mais frequente do que no grupo do tipo selvagem estatisticamente (p = 0,028).

Tabela 1,

Características do paciente

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Resposta do tumor

Todos os pacientes foram avaliados para resposta terapêutica (Tabela 2). Entretanto, entre os 112 pacientes inscritos, 11 foram avaliados como NE (não avaliados), uma vez que estes pacientes não foram escaneados com tomografia computadorizada (TC) na prática clínica. A ORR em todos os pacientes foi de 34,8% (intervalo de confiança de 95% 25,9-43,8%). No grupo mutante EGFR, 10 alcançaram RP (ORR 41,7%, IC 95% 20,4-62,9%), e 7 alcançaram DP (DCR 70,8%, IC 95% 51,2-90,4%).

Tábua 2.

Resposta global segundo o estado de mutação EGFR

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PFS e análises de SO

No corte de dados (abril de 2019), 15 (62,5%) pacientes do grupo mutante EGFR haviam morrido. A mediana do tempo de seguimento foi de 9,1 meses. A mediana do PFS, TTF e OS de todos os pacientes foi de 3,9, 3,2 e 11,3 meses, respectivamente.

PFS mediana foi de 5,7 meses para o grupo mutante EGFR em comparação com 3,6 meses para o grupo tipo selvagem EGFR (FC 0,53, IC 95% 0,32-0,87; p = 0,01) (Fig. 1a). A TTF mediana foi de 5,1 meses para o grupo mutante EGFR em comparação com 2,8 meses para o grupo selvagem EGFR (HR 0,53, IC 95% 0,33-0,85; p = 0,007). No subconjunto não quadrado, a mediana do PFS foi de 5,7 meses para o grupo mutante EGFR em comparação com 3,4 meses para o grupo tipo selvagem EGFR (p = 0,007).

Fig. 1,

Curvas de sobrevivência Kaplan-Meier do PFS (a) e OS (b) de acordo com o estado de mutação do EGFR. Em análises de subconjuntos de BM, a mediana PFS do grupo EGFR-mutante foi significativamente menor do que a do grupo EGFR-tipo selvagem (c). EGFR-m, EGFR mutante; EGFR-w, EGFR tipo selvagem; BM, metástases cerebrais; IC, intervalo de confiança; FC, relação de perigo.

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SO mediano foi de 12,4 meses para o grupo EGFR mutante em comparação com 10,9 meses para o grupo EGFR tipo selvagem (FC 0,72, IC 95% 0,40-1,30; p = 0,272) (Fig. 1b). O SO do grupo mutante EGFR não apresentou diferença estatística em relação ao grupo EGFR do tipo selvagem.

Análise univariada de PFS identificou o estado da mutação EGFR como significativamente favorável. Os fatores prognósticos selecionados, dos quais os valores de p foram <0,2 na análise univariada, foram incluídos na análise multivariada. A análise multivariada identificou o estado da mutação EGFR como um fator independente favorável de PFS (Tabela 3).

Tabela 3.

Preditores de PFS analisados pelo modelo de regressão Cox em todos os pacientes

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Em análises subconjuntos de BM, PFS mediana do grupo mutante EGFR (2.8 meses) foi significativamente menor que a do grupo do tipo selvagem EGFR (5,1 meses) (FC 7,27, IC 95% 1,78-29,68; p = 0,002) (Fig. 1c). Por outro lado, no subconjunto sem BM, o PFS mediano do grupo mutante EGFR (7,0 meses) foi significativamente maior que o do grupo tipo selvagem EGFR (3,3 meses) (FC 0,35, IC 95% 0,19-0,64; p = 0,00039) (Fig. 1c).

O gráfico dos nadadores revela a duração do tratamento da RAM + DOC. No grupo mutante EGFR, o PFS foi relativamente menor em pacientes com BM (Fig. 2).

Fig. 2.

Plotagem dos nadadores da RAM + DOC de acordo com o estado de mutação do EGFR. BM, metástases cerebrais.

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Em pacientes com BM, a análise univariada da PFS identificou o estágio clínico e o estado da mutação EGFR como um fator de prognóstico significativamente ruim. Os fatores prognósticos selecionados, dos quais valores de p foram <0,2 na análise univariada, foram incluídos na análise multivariada. A análise multivariada identificou o estado da mutação EGFR como um fator independente pobre de PFS (Tabela 4).

Quadro 4.

Preditores de PFS analisados pelo modelo de regressão Cox em pacientes com BM

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Discussão

Para o melhor de nosso conhecimento, este é o primeiro relato para investigar a eficácia da RAM + DOC em pacientes com NSCLC mutado por EGFR em comparação com o tipo selvagem de EGFR. Em nosso estudo, o status da mutação EGFR foi identificado como um fator independentemente favorável de PFS. No entanto, em análises de BM, o estado da mutação EGFR foi identificado como um fator de prognóstico independente ruim de PFS. Em outras palavras, houve uma interação significativa entre o estado da mutação EGFR e o BM. Apesar de não termos dados biológicos definitivos que contabilizem esses resultados, consideramos os seguintes mecanismos.

VEGF é um fator angiogênico crítico que participa na promoção do crescimento celular endotelial e na alteração da permeabilidade dos vasos, facilitando assim a propagação metastática e a progressão tumoral. As vias EGFR e VEGF estão intimamente relacionadas e compartilham vias comuns de sinalização down-stream . Especialmente em células com câncer de pulmão mutado por EGFR, a produção de VEGF é estimulada pela ativação predominante do eixo MET/Gab1 . Os tumores alterados por EGFR mostraram uma expressão VEGF significativamente mais elevada em comparação com os tumores do tipo selvagem EGFR . Portanto, a inibição do VEGF é a estratégia eficiente para pacientes com NSCLC mutado por EGFR. Anteriormente relatamos que a dupla inibição do receptor VEGF e do EGFR (bevacizumab mais erlotinib) prolongou o PFS em pacientes com NSCLC mutado por EGFR sem tratamento. A análise retrospectiva recente mostrou que o NSCLC não tratado (agente anti-angiogênico) mais o tratamento combinado DOC foi eficaz no NSCLC com EGFR-TKI resistente ao EGFR .

Interessantemente, em um subgrupo de pacientes com EGFR-mutante com BM, o PFS foi significativamente menor do que para os outros grupos. De acordo com um relato anterior, pacientes com BM tiveram pior prognóstico no NSCLC mutado por EGFR. No tratamento de primeira linha, nosso relatório anterior revelou que a adição de bevacizumab não apresentava benefício de PFS para pacientes com BM . No entanto, antes da radioterapia para BM, melhor sobrevida foi observada em pacientes com EGFR-mutated NSCLC . No presente estudo, antes da terapia com RAM + DOC, a maioria dos pacientes foi tratada com inúmeros tratamentos prévios, especialmente no grupo com EGFR-mutante. Isto pode ter afetado um viés de lead-time no subgrupo de EGFR-mutante com BM. Com base nos resultados deste estudo, para o NSCLC com BM no subgrupo EGFR-mutante, o pré-tratamento para BM, como a radiocirurgia estereotáxica, pode ser uma melhor estratégia antes da RAM + DOC.

Este estudo incluiu várias limitações. Em primeiro lugar, este estudo foi retrospectivo no desenho. Segundo, o tamanho da amostra do grupo EGFR-mutante foi relativamente pequeno em comparação com o grupo EGFR-tipo selvagem. Além disso, o tamanho da amostra do subconjunto BM foi bastante pequeno; portanto, isto pode ser considerado como uma análise exploratória. Futuros estudos prospectivos devem incluir coortes maiores. Em terceiro lugar, o exame de imagem cerebral não foi realizado estritamente para todos os pacientes antes do tratamento com RAM + DOC, uma vez que este estudo foi retrospectivo por natureza. Finalmente, não foi possível explicar os mecanismos biológicos definidos de que a RAM + DOC é menos eficaz para o NSCLC mutado por EGFR com BM. Para confirmar nossos resultados, um estudo prospectivo tem sido realizado para avaliar a eficácia da RAM + DOC para NSCLC com BM .

Conclusão

Em pacientes tratados com RAM + DOC, a mediana PFS e TTF do grupo EGFR-mutante foi significativamente mais longa do que para o grupo EGFR- tipo selvagem. Nas análises de subgrupo BM, a mediana PFS do grupo EGFR-mutante foi significativamente menor do que a do grupo EGFR-tipo selvagem. O presente estudo revelou que o estado de mutação do EGFR e o BM podem ser fatores preditivos ou prognósticos para PFS.

Avalores

Os autores agradecem ao Departamento de Medicina Respiratória da Faculdade de Medicina da Universidade St. Marianna e ao Hospital Municipal de Matsusaka pelo aconselhamento e assistência. Os autores também agradecem ao Sr. Jason Tonge da St. Marianna University School of Medicine pela revisão da linguagem deste artigo.

Declaração de Ética

Este estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional da St. Marianna University School of Medicine (número de aprovação: 4331) e foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki. O conselho de revisão institucional aprovou que este estudo renunciou à necessidade do consentimento livre e esclarecido por causa do estudo de coorte retrospectivo. Opt-out foi feito no site do St. Marianna University School of Medicine Hospital.

Declaração de divulgação

Dr. Furuya recebeu honorários de oradores como honorários de Eli Lilly Japão, Chugai, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Taiho, Boehringer Ingelheim Japão, Ono pharma, e Pfizer Japão. Dr. Ito recebeu bolsa de pesquisa e honorários como orador da Eli Lilly Japão, Chugai, AstraZeneca, MSD, Boehringer Ingelheim Japão, Ono pharma, e Pfizer Japão. Dr. Mineshita recebeu bolsa de pesquisa e honorários como orador honorário de Chugai, AstraZeneca, Novartis pharma, Taiho, Boehringer Ingelheim Japão, Daiichi Sankyo, Astellas pharma e Pfizer Japão. Os restantes autores afirmaram não ter conflitos de interesse.

Funding Sources

Esta investigação não recebeu qualquer subsídio específico de agências de financiamento nos sectores público, comercial ou sem fins lucrativos. Os autores declaram não haver concorrência de interesses financeiros e não financeiros.

Contribuições dos autores

N.F. e K.I. desenharam o estudo e revisaram o manuscrito. K.I. realizou análises estatísticas. T.S., N.H., K.K., e T.I. realizaram a extração de dados e redigiram o manuscrito. Y.K., O.H., e M.M. fizeram uma revisão crítica e revisaram o manuscrito. Todos os autores aprovaram o manuscrito final.

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Contactos do Autor

Naoki Furuya, MD, PhD

Divisão de Medicina Respiratória, Departamento de Medicina Interna

St. Faculdade de Medicina da Universidade de Marianna

2-16-1 Sugao, Miyamae-Ku, Kawasaki, Kanagawa 216-8511 (Japão)

[email protected]

Artigo / Detalhes da Publicação

Previsão da Primeira Página

Abstract of Clinical Translational Research

Recebido: 26 de janeiro de 2020
Aceito: 05 de março de 2020
Publicado online: 28 de maio de 2020
Data de publicação: setembro de 2020

Número de Páginas impressas: 8
Número de Figuras: 2
Número de Quadros: 4

ISSN: 0030-2414 (Impressão)
eISSN: 1423-0232 (Online)

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