Metabolic

Patientes com fatores de alto risco precisam de atenção especial quando a terapia com estrogênio está sendo considerada. Contra-indicações metabólicas à terapia com estrogênio incluem função hepática cronicamente comprometida, trombose vascular aguda (com ou sem êmbolos) e doença vascular neuroftálmica. Os estrogênios podem ter efeitos adversos em alguns pacientes com distúrbios convulsivos, hiperlipidemias familiares (triglicerídeos altos) e enxaquecas.

Pancreatite e hipertrigliceridemia grave podem ser precipitadas pela administração de estrogênio oral a mulheres com níveis elevados de triglicerídeos.147 Em mulheres com níveis de triglicerídeos entre 250 e 750 mg/dl, o estrogênio deve ser fornecido com grande cuidado, sendo preferível uma via de administração não oral. A resposta dos triglicéridos é rápida, e um nível de repetição deve ser obtido em 2-4 semanas. Se aumentar, a terapia hormonal deve ser descontinuada. Um nível superior a 750 mg/dl representa uma contra-indicação absoluta ao tratamento com estrogénio. Embora os níveis de triglicerídeos na faixa normal não tenham sido afetados por progestógenos no estudo PEPI, uma resposta exagerada de triglicerídeos ao estrogênio pode ser atenuada por uma progestina, especialmente uma progestina da família das 19-nortestosteronas, e, portanto, o método de tratamento diário combinado deve ser considerado para mulheres com triglicerídeos elevados.

Evidências fisiológicas e epidemiológicas indicam que o uso de estrogênio aumenta o risco de doença da vesícula biliar. No WHI, ambos os grupos E+P e E sozinho tiveram uma maior incidência de eventos globais na vesícula biliar (para E sozinho: FC 1,67, IC 95% 1,35-2,06; para E + P: FC 1,59, IC 95% 1,28-1,97).148 A colecistite, colelitíase e colecistectomia foram mais prevalentes em mulheres aleatorizadas ao hormônio ativo comparado ao placebo; outras doenças biliares não foram mais prevalentes. O NHS e outros estudos observacionais de coorte indicam que a terapia com estrogênio oral pode carregar um risco 1,5 a 2,0 vezes maior de doença da vesícula biliar.149, 150 O risco de colecistectomia aumentou com a dose e duração do uso e foi visto que persistiu por 5 ou mais anos após a interrupção do tratamento.

O uso rotineiro e periódico de quimioterápicos não é econômico, e um monitoramento cuidadoso para o aparecimento dos sintomas e sinais de doença do trato biliar será suficiente. Este problema potencial pode ser limitado à terapia oral porque as vias não orais de administração de estrogênio não parecem aumentar a saturação do colesterol biliar (uma resposta litogênica) em contraste com o tratamento oral.151

Ganho de peso

O ganho de peso que muitos indivíduos de meia idade experimentam é em grande parte o resultado do estilo de vida, especificamente o equilíbrio da ingestão alimentar e do exercício. O ganho de peso em mulheres na menopausa não é necessariamente causado pelas mudanças hormonais associadas à menopausa.152 O grande estudo de coorte prospectivo de Rancho Bernardo e o ensaio clínico PEPI randomizado indicam que a terapia hormonal com ou sem progestina não está associada ao aumento de peso corporal.153, 154 No ensaio PEPI, os grupos tratados com hormônio ganharam menos peso do que o grupo placebo. Na coorte multiétnica do Estudo de Saúde da Mulher através da Nação (SWAN), a avaliação longitudinal do ganho de peso indicou que os hormônios iniciadores antes do período menstrual final estavam associados a uma maior probabilidade de ganho de peso (OR 2,94, IC 95% 1,14-7,58), assim como a menopausa cirúrgica (OR 5.07, 95% CI 2,29-11,02).155 A globulina de baixa ligação do hormônio sexual (SHBG) e alto índice de testosterona ou androgênio livre têm sido associados à síndrome metabólica156 e ao risco de obesidade; entretanto, uma análise mais recente dos dados da SWAN indica que a adiposidade precede as alterações hormonais.157

Tem sido proposto que o estrogénio (com ou sem progestina) previne a tendência para o aumento da gordura corporal central com o envelhecimento. Há poucas evidências de que este seja o caso. Estudos utilizando técnicas mais recentes de medição do compartimento de gordura corporal podem ajudar a resolver este problema.

Trombose venosa

Dose farmacológica de estrogénio (contraceptivos orais) estão associados a um risco aumentado de trombose venosa. O impacto das doses mais baixas administradas a mulheres na pós-menopausa com e sem progesterona parece depender da dose, da preparação hormonal exacta dada, e da via de administração. Dada a sua relativa raridade, a atribuição de tromboembolismo venoso (TEV) ao uso hormonal só pode ser feita de forma confiável no contexto de um ensaio grande, randomizado e controlado. No WHI, o uso de estrogênio mais progestógeno resultou em uma razão de risco de 2,13 (IC 95% 1,39-3,25) para embolia pulmonar.1 Os achados do WHI estão em concordância geral com o estudo do Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS)158 e com o NHS), no qual o risco de embolia pulmonar foi aumentado duas vezes nos usuários atuais do hormônio.159 O risco cai para um nível não significativo dentro de um ano da descontinuação hormonal.4

No braço somente de estrogênio do IT, o risco de embolia pulmonar não foi significativamente aumentado.2 Este achado implica que o progestógeno pode estar desempenhando um papel no risco de embolia pulmonar. Por outro lado, os VTEs gerais permaneceram elevados nas mulheres que tomaram estrogênio sozinhas, sugerindo que as mulheres que tiveram histerectomias anteriores compartilham características que as colocam em maior risco de TEV, independentemente de serem tratadas com estrogênio. Em locais onde o estrogênio pode ser administrado sozinho, portanto, a preocupação com um TEV relacionado à droga é minimizada, mas a vigilância deve ser sempre incentivada para essa complicação potencialmente fatal. Em uma grande metanálise de usuários de hormônios pós-menopausa, o estradiol transdérmico não aumentou o risco de TEV, ao contrário do estrogênio oral que estava associado a uma duplicação aproximada do risco.22

Qual é a mensagem final para clínicos e pacientes? O risco pessoal de TEV é baixo devido à baixa freqüência deste evento (cerca de 1/10.000 a 1/15.000). Se o risco relativo for duplicado, isso aumentaria a incidência de tromboembolismo venoso para cerca de um caso por cada 5000 mulheres por ano de uso hormonal. O TEV traz consigo um risco de 1% de mortalidade, e o risco de TEV de fundo aumenta com a idade. É prudente seguir a recomendação da “menor dose possível pelo menor tempo possível” para minimizar a exposição de um paciente a esta complicação rara, mas potencialmente letal, da terapia hormonal. Por outro lado, os clínicos podem mitigar o risco favorecendo a prescrição de estradiol não-oral quando a terapia hormonal é necessária.

Se um paciente tem um histórico familiar ou um episódio anterior de tromboembolismo idiopático, uma avaliação para procurar uma anormalidade subjacente no sistema de coagulação é justificada. As seguintes medidas são recomendadas, e resultados anormais requerem consulta a um hematologista em relação ao prognóstico e tratamento profilático:

Fator V Mutação de Leiden
Antitrombina III
Proteína C
Proteína S
Rácio de resistência da proteína C ativada
Tempo de tromboplastina parcial ativado
Anticardiolipina anticorpos
Gênese da protrombina
Homocisteína
Homocisteína completa

>

Varizes varicosas não são um fator de risco, a menos que sejam extensas, e, ao contrário da trombose arterial, fumar não é um factor de risco para os TEV.

Se um paciente tem uma predisposição congênita para TEV ou se é considerado de alto risco, métodos alternativos para o controle dos sintomas devem ser considerados. Nos casos em que os hormônios são a única opção viável, o clínico e a paciente podem considerar a combinação de terapia hormonal e anticoagulação crônica, em consulta com um hematologista.

Não há estudos de TEV após procedimentos cirúrgicos em usuários de hormônios pós-menopausa. A recomendação de tratamento profilático adequado em usuários de hormônios com grandes cirurgias é sensata, especialmente se outros fatores de risco estiverem presentes. Se possível, os pacientes devem interromper o tratamento hormonal várias semanas antes da cirurgia.

Neoplasia endometrial

Estrógeno normalmente promove o crescimento mitótico do endométrio. A progressão anormal do crescimento através da hiperplasia simples, hiperplasia complexa, atipia e carcinoma precoce tem sido associada com atividade estrogênica não oponível, administrada continuamente ou de forma cíclica.30 Apenas 1 ano de tratamento com estrogênio não oponível (0,625 mg de estrogênio conjugado ou equivalente) produz uma incidência de 20% de hiperplasia, em grande parte hiperplasia simples; no ensaio PEPI de 3 anos, 30% das mulheres com estrogênio não oponível desenvolveram hiperplasia adenomatosa ou atípica.31 Cerca de 10% das mulheres com hiperplasia complexa progridem para câncer franco, e a hiperplasia complexa é observada para pré-datar o adenocarcinoma em 25-30% dos casos. Se a atipia estiver presente, 20-25% dos casos progredirão para carcinoma dentro de um ano.160

Estudos de caso-controle e coorte estimam que o risco de câncer endometrial em mulheres em terapia com estrogênio (sem oposição de um agente progestacional) é aumentado por um fator de cerca de 2-10 vezes a incidência normal de 1 por 1000 mulheres na pós-menopausa por ano.161, 162 O risco aumenta com a dose de estrogênio e com a duração da exposição (atingindo um aumento de 10 vezes com 10-15 anos de uso, e talvez uma incidência de 1 em 10 com uso em longo prazo) e se prolonga por até 10 anos após o estrogênio ser descontinuado. Embora a maioria dos cânceres endometriais associados ao uso de estrogênio tenha um grau e estágio baixos e esteja associada a uma melhor sobrevivência (provavelmente devido à detecção mais precoce), o risco geral de câncer invasivo e morte é aumentado. O risco de hiperplasia endometrial e câncer não é reduzido pela administração de estrogênio sem oposição de forma cíclica (um período de tempo a cada mês sem tratamento).163

Um estudo de curto prazo (2 anos) indica que metade da dose padrão usual de estrogênio (neste caso, 0,3 mg de estrogênio esterificado) não foi associada a um aumento da incidência de hiperplasia endometrial em comparação com um grupo placebo.164 Mas aprendemos que a exposição prolongada a baixos níveis de estrogênio pode induzir crescimento endometrial anormal e, em nossa opinião, a terapia com doses menores de estrogênio requer uma avaliação endometrial anual ou a adição de progestógeno ao regime de tratamento. Isto é apoiado por um estudo de caso-controle de Washington que continha 18 casos e nove controles que tinham usado exclusivamente 0,3 mg/dia de estrogênios conjugados sem oposição.165 O uso desta meia dose de estrogênio foi associado a um risco cinco vezes maior de câncer endometrial, atingindo um risco relativo de 9,2 em usuários atuais por mais de 8 anos de duração. Embora limitado por um pequeno número de sujeitos, a conclusão é lógica e consistente com nosso entendimento da importância da duração da exposição a qualquer aumento do nível de estimulação do estrogênio endometrial. Possíveis exceções incluem o anel vaginal de baixa dose de estradiol (2 mg dado durante 90 dias; Estring), e duas vezes por semana 10 µg de comprimidos vaginais (Vagifem).

Riscos de estrogénio não oponível podem ser reduzidos ou eliminados pela adição de um agente progestacional ao regime. Enquanto o estrogênio promove o crescimento do endométrio, os progestógenos inibem a mitose e promovem a diferenciação das glândulas endometriais. Este contra-efeito é realizado através de uma série de vias de sinalização celular ativadas pela progestina. Estas incluem a redução dos receptores celulares para o estrogênio e indução de enzimas celulares alvo que convertem o estradiol em um metabolito excretado, o sulfato de estrônio.

Relatórios do impacto clínico da adição de progestógeno em seqüência com o estrogênio incluem tanto a reversão da hiperplasia quanto a diminuição da incidência de câncer endometrial.166, 167, 168, 169, 170 A ação protetora dos agentes progestacionais requer tempo para atingir seu efeito máximo. Por este motivo, a duração da exposição à progestina a cada mês é crítica. Enquanto um método padrão incorporou a adição de um agente progestativo durante 10 dias por mês, a maioria tem argumentado a favor de 12 ou 14 dias. A exigência mínima é uma exposição mensal de pelo menos 10 dias de duração.171, 172 Cerca de 2-3% das mulheres por ano desenvolvem hiperplasia endometrial quando a progestina é administrada por menos de 10 dias mensais. A progesterona contínua diária está associada ao menor risco de hiperplasia endometrial.173 Regimes alternativos de progesterona que não foram adequadamente estudados incluem gel vaginal (Crinone), uso vaginal de cápsulas micronizadas de progesterona, e cursos de progesterona menos que mensais. Todos os regimes alternativos devem incluir vigilância endometrial devido à incerteza da sua segurança endometrial a longo prazo.

A dose diária mais baixa de progesterona que protege o endométrio ainda não foi estabelecida. Atualmente, o programa sequencial utiliza 200 mg de progesterona micronizada ou 5 ou 10 mg de MPA, e o método combinado diário utiliza 100 mg de progesterona micronizada ou 2,5 mg de MPA. A dose de norethindrone que é comparável com 100 mg de progesterona micronizada ou 2,5 mg de MPA é de 0,25 mg.34 Embora doses mais baixas de agentes progestacionais sejam eficazes para atingir as respostas do tecido alvo (como a redução da concentração nuclear dos receptores de estrogênio), o impacto a longo prazo sobre as características histológicas endometriais não foi firmemente estabelecido. A questão da dose é uma questão de importância clínica, pois o tratamento combinado E+P parece trazer riscos adicionais para as mulheres que não são vistas com regimes de E sozinho.1, 2 Além disso, como a necessidade de progestina é apenas para proteger o endométrio, é desejável minimizar a exposição sistêmica à progestina.

Quando o efeito protetor da progestina é considerável e previsível, é insensato esperar que nenhum paciente em terapia com estrogênio-progestestênio desenvolva câncer endometrial. A monitorização adequada dos pacientes não pode ser desconsiderada. Embora as avaliações de rotina não sejam rentáveis, as intervenções dirigidas pela apresentação clínica do paciente são prudentes e necessárias. Para mulheres sem exposição prévia à terapia hormonal, é comum o sangramento irregular ou manchas nos primeiros 6 meses de tratamento. Depois disso, a grande maioria das mulheres em terapia com progesterona contínua torna-se amenorréica e a maioria das mulheres em terapia com progesterona sequencial tem hemorragias mensais previsíveis. Alterações em um padrão de sangramento estabelecido são motivo de preocupação e devem desencadear uma resposta clínica, como avaliação ultra-sonográfica ou amostragem endometrial.

Câncer de ovário

No WHI, a terapia hormonal com estrogênio sozinho, mas não a terapia E+P, foi associada a um risco aumentado de câncer de ovário.174 Outros dados epidemiológicos suportam uma associação dependente da duração, com um risco relativo que varia de aproximadamente 1,5 a 2,0.175, 176, 177 Outros estudos de caso-controle não observaram associação,178 e uma análise retrospectiva do prognóstico após a cirurgia não indicou impacto prejudicial para o câncer de ovário em pacientes que receberam terapia hormonal pós-menopausa após o diagnóstico.179

>Câncer cervical

A associação entre terapia hormonal pós-menopausa e câncer de colo uterino não foi estudada extensivamente. Evidências de um estudo de coorte e um estudo de caso-controle indicam que o uso de estrogênio pós-menopausa não aumenta o risco de câncer do colo uterino.180, 181 De fato, estes estudos observaram proteção contra o câncer do colo uterino nos usuários de estrogênio, mas isto pode refletir um viés de detecção (mais exames e Papanicolau em usuários de estrogênio). Em um relatório de acompanhamento de 120 mulheres tratadas para câncer cervical de fase I e II, não foram observados efeitos adversos da terapia hormonal na sobrevivência ou recorrência.182

Câncer colorretal

Muitos estudos de coorte e caso-controle relatam um risco significativamente reduzido de câncer colorretal em usuárias passadas e atuais de MHT,183, 184, 185, 186, 187 no entanto, é possível que as mulheres prescreveram MHT podem ser mais saudáveis na linha de base. Estudos controlados aleatórios que avaliam o efeito da MHT sobre o câncer colorretal não demonstraram um benefício tão impressionante.

O WHI encontrou inicialmente uma incidência significativamente menor de câncer colorretal entre mulheres no braço E+P (RR 0,62, 95% CI 0,43-0,89), entretanto, esta diferença não foi mais estatisticamente significativa em um seguimento médio de 2,4 anos após a conclusão do estudo (RR 0,75, 95% CI 0.57-1,00).4 De notar que as mulheres em E+P que desenvolveram câncer colorretal tinham um maior número de linfonodos positivos (média ±SD, 3,2 ± 4,1 vs. 0,8 ± 1,7; p = 0,002) e tinham maior probabilidade de ter doença regional ou metastática (76,2% vs. 48,5%; p = 0,004) do que as que estavam em placebo.188

Dados do seguimento do Estudo de Substituição do Coração e Estrogênio/Progênio (HERS II) também não suportaram um benefício significativo de E+P em relação à incidência de câncer colorretal após um seguimento médio de 6,8 anos (FC relativa 0,81, IC 95% 0,46-1,45).189 Cinco ensaios clínicos adicionais duplo-cegos e randomizados não encontraram uma redução significativa do risco de câncer de cólon com pelo menos 1 ano de uso de MHT.190

Dado que o maior estudo randomizado para abordar esta questão encontrou uma redução de risco, é razoável assumir que a terapia combinada com hormônio E+P reduz novos casos de câncer de cólon; entretanto, os efeitos são de curta duração e não persistem depois que os hormônios são descontinuados. O uso de MHT para reduzir o risco de câncer colorretal não é recomendado.191

Melanoma maligno

A possibilidade de uma relação entre hormônios exógenos e melanoma maligno cutâneo tem sido o tema de muitos estudos observacionais. Apenas alguns estudos encontraram uma associação estatisticamente significativa entre a MHT e o melanoma maligno.180, 192, 193 Outros relatam ligeiro aumento no risco de melanoma maligno associado ao uso de estrogênio exógeno, mas nenhum demonstrou significância estatística.194, 195, 196 Combinando dados de 36 estudos observacionais publicados entre 1977 e 2009 e incluindo 5626 casos de melanoma, Gandini et al. não encontraram um risco aumentado de melanoma com o uso de contraceptivos orais (RR 1,04, 95% CI 0,92-1,18) ou MHT (RR 1,16, 95% CI 0,93-1,44).197 A análise post hoc do estudo controlado por placebo randomizado WHI apóia ainda mais a falta de associação entre a MHT e o melanoma (FC 0,92, IC 95% 0,61-1,37)198 e um estudo avaliando a recorrência do melanoma com a MHT sugere que hormônios exógenos são seguros mesmo em mulheres com histórico de melanoma.199

Câncer de peito

Câncer de peito é a segunda malignidade mais comum que afeta as mulheres e a segunda causa mais comum de morte por câncer entre as mulheres nos EUA. Estima-se que mais de 230.000 novos casos de câncer invasivo e 39.500 mortes ocorreram em 2011.200 O câncer de mama é conhecido pela sua influência hormonal, e um grande número de estudos tem sido realizado para avaliar os efeitos dos hormônios exógenos na incidência do câncer de mama. Vários dos maiores estudos que avaliam a relação entre o uso de hormônios pós-menopausa e o câncer de mama são discutidos aqui.

The British Million Women Study (MWS), California Teachers Study (CTS), Nurses’ Health Study (NHS) e WHI, todos relataram uma associação entre o câncer de mama e o MHT no atual, mas não em usuários anteriores do MHT. Para além das diferenças no risco relacionado com a utilização actual vs. a utilização anterior, nestes estudos têm sido consistentemente relatadas diferenças nas preparações apenas com estrogénio e E+P, sendo que o E+P confere risco e os tratamentos apenas com estrogénio têm menos ou nenhum risco. Como tal, estes regimes são discutidos separadamente.

SOMENTEESTROGENO

Estudos de coorteeveral mostraram uma associação entre preparações de MHT somente de estrogênio e câncer de mama. No NHS, um estudo de coorte prospectivo de 28.835 mulheres na pós-menopausa submetidas a uma histerectomia, o risco de câncer de mama foi aumentado entre as usuárias atuais com duração de uso de 20 anos ou mais (RR 1,42, 95% CI 1,13-1,77). O risco aumentou com o aumento da duração de uso; no entanto, o aumento do risco relativo não se tornou estatisticamente significativo até 20 anos ou mais de duração. Entre as mulheres com receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) positivo de câncer de mama, o risco de câncer de mama com MHT aumentou mais cedo com 15-15,9 anos de duração de uso (RR 1,48, IC 95% 1,05-2,07).201

entre 56.867 mulheres perimenopausadas e pós-menopausadas na Califórnia, na provável coorte CTS, o risco de câncer de mama foi significativamente aumentado entre as atuais usuárias de estrogênio somente MHT após um seguimento médio de 9,8 anos (RR 1,33 ajustado, IC 95% 1,17-1,51). Este risco significativamente aumentado foi observado mesmo em usuários atuais com menos de 5 anos de uso (RR 1,23, IC 95% 1,02-1,49) em comparação com usuários nunca. Das mulheres diagnosticadas com câncer de mama, aquelas com uso atual de E-only MHT tiveram um risco aumentado de ER e PR positivo de câncer de mama.202

O MWS, um estudo de coorte prospectivo envolvendo 1.084.110 mulheres britânicas, encontrou um aumento no câncer de mama entre as usuárias atuais de MHT apenas de estrogênio (RR 1,30, IC 95% 1,21-1,40). Quando avaliado pela duração do uso, este risco aumentado tornou-se estatisticamente significativo aos 1-4 anos de uso e aumentou progressivamente com maior duração. Não houve variação no risco relacionado ao tipo de estrogênio utilizado (estrogênio eqüino ou estradiol).203

Em contraste com estes estudos de coorte, o estudo randomizado e placebo-controlado WHI encontrou uma redução não significativa no câncer de mama entre as mulheres com MHT somente de estrogênio.204 Esta redução no risco tornou-se estatisticamente significativa após um seguimento médio de 10,7 anos com FC 0,77 (IC 95% 0,62-0,95).205 Uma possível razão para a discrepância entre o WHI e os estudos de coorte pode ser o momento do início da terapia com estrogênio em relação ao início da menopausa. Entretanto, quando avaliadas por faixa etária, as mulheres no WHI não diferiram na redução do risco visto com a terapia apenas com estrogênio. Embora aparentemente contraintuitivos, os achados do WHI implicam que existe um benefício duradouro do estrogênio sozinho no risco de câncer de mama. É importante reconhecer que os casos de câncer de mama foram globalmente mais elevados nas mulheres aleatorizadas para o braço E do estudo – todas elas tinham feito uma histerectomia prévia. Portanto, não é apropriado extrapolar estes resultados para mulheres com útero.

Embora o WHI não tenha encontrado um risco aumentado de câncer de mama entre mulheres com MHT apenas de estrogênio, os resultados do NHS, CTS e MWS não devem ser totalmente desconsiderados neste momento.

ESTROGÉNIO E PROGESTINO

O braço E+P foi parado antes da conclusão em parte devido a um risco aumentado de cancro da mama entre as mulheres que receberam E+P MHT. Este estudo inscreveu 16.608 mulheres na pós-menopausa que foram monitoradas com mamografias anuais e exames clínicos de mama. Após um seguimento médio de 5,6 anos (máximo de 8,6 anos), o total de câncer de mama e câncer de mama invasivo foi aumentado com o uso de E+P comparado ao placebo (FC 1,24, IC 95% 1,02-1,50 e FC 1,24, IC 95% 1,01-1,54, respectivamente). O aumento do risco foi aparente após 4 anos de MHT em mulheres sem uso prévio de MHT antes da matrícula, e após 3 anos em mulheres com uso prévio de MHT,206 sugerindo um possível efeito cumulativo da MHT no risco de câncer de mama. O acompanhamento de 15.730 mulheres no braço E+P do WHI mostrou que o aumento do câncer de mama não foi mais estatisticamente significativo após a interrupção da fase de intervenção, sugerindo que o risco pode ser reduzido para a linha de base após a interrupção da TMM.4 Uma análise tanto do braço E+P do ensaio clínico randomizado WHI quanto da coorte observacional do WHI fundamentou ainda mais a redução do risco após a interrupção da MHT com o risco diminuindo para níveis não significativos em menos de 2 anos.206

A MWS também encontrou um aumento da incidência de câncer de mama entre as usuárias atuais de E+P MHT com um RR de 2,00 (95% CI 1,88-2,12). Este risco aumentou com o aumento da duração do uso hormonal e não variou significativamente pelo uso contínuo ou sequencial de progestina.203

O risco de cancro da mama entre as actuais utilizadoras de E+P MHT foi aumentado com um RR de 1,69 (95% CI 1,50-1,90) entre as mulheres do STC. Este aumento foi persistente independentemente da administração sequencial ou contínua de progestina e aumentou com o aumento da duração do uso. O maior risco de câncer de mama foi observado entre as usuárias atuais de E+P MHT que tomaram progestina contínua por 15 anos ou mais de duração (RR 1,92, IC 95% 1,29-2,86). Os utilizadores actuais de E+P MHT também tiveram um risco aumentado de cancro da mama positivo de ER/PR.202 De notar que os utilizadores anteriores de E ou E+P MHT não tiveram um risco significativamente aumentado de cancro da mama, apoiando ainda mais os resultados do WHI de redução do risco após a cessação da MHT.

Junto, estes estudos apoiam um risco acrescido de cancro da mama com a utilização actual de E+P MHT, com um risco acrescido com a duração da utilização, e uma redução relativamente rápida do risco após a conclusão da MHT.

Timulação da terapia em relação à menopausa

Uma crítica do ensaio controlado aleatório WHI é que 90% das mulheres no braço somente de estrogênio e 83% das mulheres no braço E+P foram removidas por mais de 5 anos do seu período menstrual final no momento da randomização para a E+P MHT. Vários autores exploraram a variação no risco relacionado ao tempo de início da MHT em relação ao início da menopausa. Uma análise dos dados do ensaio de intervenção e observação do WHI para mulheres que iniciaram a MHT dentro de 5 anos da menopausa encontrou mais incidentes de câncer de mama invasivo entre as mulheres que iniciaram a MHT menos de 5 anos a partir do início da menopausa, tanto no braço somente de estrogênio quanto no braço E+P. O aumento no câncer de mama comparado ao placebo foi significativo no braço E+P, mas somente entre aquelas com início da MHT em menos de 5 anos após a menopausa, independentemente do histórico de uso da MHT antes da randomização (FC 1,77, IC 95% 1,07-2,93 para mulheres sem uso prévio da MHT e FC 2,06, IC 95% 1,30-3,27 para aquelas com uso prévio da MHT).207

Uma análise do tempo de avaliação do MWS desde a menopausa até o início da MHT e o risco de câncer de mama encontrou resultados similares. Entre os usuários atuais de MHT somente de estrogênio, não houve aumento significativo no risco de câncer de mama se o uso começou 5 anos ou mais após a menopausa (RR 1,05, IC 95% 0,89-1,24), entretanto, se o uso começou menos de 5 anos após a menopausa, o risco aumentou em comparação com os não usuários (RR 1,43, IC 95% 1,35-1,70). Entre os usuários atuais de formulações E+P, o risco também foi aumentado com RR 1,53 (IC 95% 1,38-1,70) para início 5 ou mais anos a partir da menopausa e 2,04 (IC 95% 1,95-2,14) para início menos de 5 anos a partir da menopausa.208

No estudo E3N, uma coorte prospectiva de 98.995 mulheres francesas, usuárias recentes de E+P MHT que haviam iniciado a MHT dentro de 3 anos da menopausa tinham um risco relativo de 1,61 de câncer de mama (95% CI 1,43-1,81), enquanto aquelas que iniciaram mais de 3 anos da menopausa tinham um risco relativo de 1,35 (95% CI 1,13-1,63) acima de nunca usuárias.209

Todos estes estudos sugerem que o início precoce da MHT pode ser prejudicial no que diz respeito ao risco de cancro da mama. O estrogénio é um estímulo conhecido para o crescimento do cancro da mama e as terapias anti-estrogénicas são agora um padrão de cuidados para os tumores positivos de ER. No entanto, a relação entre o estrogênio e o câncer de mama é complexa. Além de seus efeitos promotores de crescimento, o estrogênio é um gatilho apoptótico para as células cancerígenas da mama que exibem resistência aos anti-hormônios.210 É teorizado que a resposta das células cancerígenas da mama ao estrogênio muda em resposta ao ambiente hormonal no qual elas estão crescendo. Em um ambiente de baixo teor de estrogênio (ou seja, pós-menopausa ou tratamento anti-hormônio), as células tumorais tornam-se suscetíveis à apoptose induzida pelo estrogênio. Esta e outras propriedades do estrogênio podem explicar a redução do câncer de mama observada em mulheres na pós-menopausa com MHT somente de estrogênio no ensaio intervencionista WHI.

Características tumorais/prognóstico de mulheres que desenvolvem câncer de mama enquanto tomam MHT

Poucos estudos observacionais encontraram histologia mais favorável do câncer de mama (tumores lobulares e tubulares)211, 212, 213 entre usuárias de MHT, enquanto outros observaram que os cânceres de mama associados à MHT são menores e têm menos gânglios linfáticos positivos214 sugerindo prognóstico mais favorável. Entretanto, isto não é consistente com os achados do WHI.

Uma análise secundária do braço E+P do WHI não encontrou diferença no tipo de câncer de mama, histologia ou grau entre os grupos da MHT e placebo. Entretanto, em mulheres randomizadas para MHT, os cânceres de mama invasivos eram maiores, com maior probabilidade de nódulo positivo, e de um estágio mais avançado entre as mulheres com placebo. Não houve diferença no número de cancros mamários ER/PR positivos ou ER/PR negativos entre os grupos E+P e placebo. Houve também uma maior percentagem de mulheres com uma ecografia anormal que requereu uma avaliação médica entre as mulheres aleatorizadas a E+P, em comparação com as que receberam placebo após apenas 1 ano de uso de MHT.215 Estes resultados não suportam a noção, muitas vezes repetida, de que o cancro da mama contraiu-se enquanto tomava MHT é uma doença menos agressiva. O uso de E+P também pode prejudicar a capacidade de detecção mamográfica de malignidade, resultando em uma fase posterior do diagnóstico de câncer.

O uso de E+P em mulheres com histórico de câncer de mama

Estudos observacionais não identificaram um risco aumentado de recorrência de câncer de mama entre as atuais usuárias de E+P com histórico de câncer de mama anterior.216, 217 Entretanto, dados os resultados discutidos acima, a preocupação com a segurança da E+P em sobreviventes de câncer de mama deve ser mantida. Apenas dois estudos randomizados foram publicados sobre o risco de recidiva do câncer de mama com MHT: a Terapia de Substituição Hormonal após o Câncer de Mama – É Seguro? (HABITS) e o ensaio aleatório de Estocolmo.

Bambos o ensaio HABITS e o ensaio de Estocolmo são estudos suecos que começaram a ser recrutados em 1997. Devido ao lento recrutamento para ambos os estudos, foi formado em 2002 um Comitê Conjunto de Monitoramento e Segurança de Dados (DMSC) com planos para análises conjuntas interinas de segurança e análise final de dados. Em Outubro de 2003, uma análise de segurança interina dos dados reunidos concluiu que o rácio de risco combinado (HR) para a recorrência do cancro da mama com MHT era inaceitavelmente elevado em 1,8 (95% CI 1,03-3,1). Houve heterogeneidade significativa entre os estudos, contudo, com o estudo HABITS indicando uma FC 3,3 (IC 95% 1,5-7,4) e o estudo de Estocolmo uma FC não significativa de 0,82 (IC 95% 0,35-1,9).218 Subsequentemente, ambos os estudos foram terminados antes da conclusão. Devido aos achados conflitantes dos dois estudos, eles são discutidos mais de perto aqui.

O estudo HABITS foi um estudo prospectivo, randomizado e aberto, não-inferioritário, no qual 447 mulheres com histórico de câncer de mama em estágio inicial foram randomizadas para MHT ou para o melhor tratamento sintomático sem hormônio. Todas as mulheres tinham doença em estágio 0-2 com menos de quatro gânglios linfáticos axilares positivos. O regime MHT ficou a critério do seu provedor, mas a maioria das mulheres com o útero intacto recebeu um regime sequencial ou contínuo combinado de hemihidrato de estradiol e acetato de noretisterona; aquelas que tinham sido submetidas a histerectomia receberam estradiol sozinhas. A terapia deveria ser continuada durante 2 anos; as mulheres eram seguidas por um especialista em câncer de mama para recorrência de doença duas vezes por ano durante 3 anos e depois anualmente por um total de pelo menos 5 anos. As mamografias foram feitas com um intervalo alvo de 18-24 meses.

As características básicas para mulheres no braço HT e não-HT foram semelhantes, com a exceção de que havia mais mulheres com câncer de mama receptor-positivo no braço HT (62,3% vs. 54,5%). As mulheres no braço HT tiveram uma taxa aumentada de um novo evento de câncer de mama mesmo após o ajuste para uso de HT antes do diagnóstico do câncer de mama original, uso de tamoxifeno e status do receptor hormonal (FC 2,2, IC 95% 1,0-5,1). Todas as mulheres no braço do TC que sofreram recidiva foram expostas ao TC; cinco mulheres no braço não-HT com recidiva também foram expostas ao TC após atribuição aleatória. Não houve diferença na sobrevivência livre de metástases à distância ou mortalidade geral entre os dois braços.219

O ensaio de Estocolmo randomizou 378 mulheres pós-menopausa com histórico de câncer de mama tratado para o TC ou sem TC por 5 anos. A randomização foi estratificada pelo uso de tamoxifen, tipo de TC e tempo desde o diagnóstico primário (menos de 2 anos vs. mais de 2 anos). Para aquelas randomizadas para a HT, mulheres menores de 55 anos receberam terapia cíclica combinada com estradiol por 21 dias com acetato de medroxiprogesterona nos últimos 10 dias seguidos por 7 dias livres de hormônio, enquanto aquelas com 55 anos ou mais receberam um regime de “ciclo longo” composto de estradiol por 84 dias com acetato de medroxiprogesterona nos últimos 14 dias seguidos por 7 dias sem tratamento. As mulheres sem útero receberam estradiol valerizado continuamente. As mulheres foram seguidas duas vezes por ano durante os primeiros 5 anos após o diagnóstico primário e anualmente durante os 5 anos seguintes. As mamografias foram realizadas anualmente.

As características básicas para os dois grupos foram semelhantes. Das mulheres do grupo controle, 10% tomaram alguma forma de HT após a randomização. Em um seguimento médio de 10,8 anos, a FC para recorrência do câncer de mama ou morte no grupo de FC em comparação com o grupo não-HR foi aumentada não significativamente em 1,3 (IC 95% 0,9-1,9). Entretanto, quando analisado especificamente para câncer de mama contralateral, um risco significativamente aumentado foi observado com HT com 14 (de 23 recidivas totais) relatadas entre usuários de HT em comparação a quatro (de 27 recidivas totais) entre não usuários (FC 3,6, IC 95% 1,2-10,9);220 uma razão de risco que se aproxima muito da do estudo HABITS. Dos 18 casos de câncer de mama contralateral total, 11 foram diagnosticados em mulheres com tamoxifen concomitante e oito (sete no grupo HT) eram de histologia diferente da do tumor primário. Em comparação, cinco dos 26 cancros de mama recorrentes no braço do HT do ensaio HABITS foram encontrados na mama contralateral.218 Também de notar, no ensaio de Estocolmo, mulheres que foram diagnosticadas com cancro de mama menos de 2 anos antes da randomização tiveram um risco aumentado de cancro de mama contralateral (FC 4,8, IC 95% 1,0-22).220 A ocorrência de cancro de mama contralateral é notável e pode representar uma nova ocorrência primária de cancro de mama ou o crescimento de doença primária multifocal não exsicada. Similar ao ensaio HABITS, não se observaram diferenças na mortalidade entre os grupos HT e não HT no ensaio de Estocolmo.220

Os resultados aparentemente contraditórios entre o ensaio HABITS e o ensaio de Estocolmo podem ser devidos ao acaso, contudo vários autores sugeriram que as diferenças nas populações de pacientes, pontos finais primários e secundários e intervenções podem explicar os seus diferentes resultados. O ensaio de Estocolmo concentrou-se na minimização da exposição à progestina. Esta redução da exposição à progestina no ensaio de Estocolmo pode explicar a falta de associação entre a HT e a recidiva do cancro da mama. Além disso, o ensaio HABITS continha uma maior proporção de mulheres com gânglios linfáticos positivos (26% vs. 16%) e menos mulheres tratadas com tamoxifen simultâneo (21% vs. 52%).221

Uma recente revisão sistemática de 20 estudos, incluindo os ensaios HABITS e Estocolmo, concluiu que os dados disponíveis são insuficientes para excluir um efeito nocivo da HT na recorrência do cancro da mama.222 A possibilidade de regimes que minimizem a exposição à progesterona pode reduzir o risco de recorrência com a MHT e o efeito do período de tempo entre o diagnóstico de cancro e o início da MHT na recorrência do cancro da mama são duas áreas em particular que merecem uma avaliação mais aprofundada.

Reavaliação dos dados relativos ao cancro da mama e à MHT, conforme discutido nas secções acima, pode levar a algumas conclusões gerais. A E+P MHT aumenta o risco de cancro da mama nos utilizadores actuais, com o aumento do risco observado com o aumento da duração da utilização e a redução do risco para a linha de base relativamente depressa após a cessação. Os dados observacionais sugerem que a E+P MHT pode aumentar o risco nos utilizadores actuais, contudo, o maior ensaio controlado aleatório encontrou uma redução do risco entre os utilizadores actuais. As mulheres que iniciam a MHT logo após o início da menopausa correm maior risco de câncer de mama do que aquelas que iniciam anos após a menopausa, o que pode explicar os dados conflitantes vistos no braço do WHI E-only em comparação com os estudos observacionais. Embora estudos observacionais tenham encontrado características mais favoráveis de câncer de mama em usuários de MHT, o WHI mostrou um pior prognóstico para aquelas mulheres em MHT que desenvolveram câncer de mama. O uso daHT em mulheres com histórico de câncer de mama ainda é controverso, mas os regimes que minimizam a exposição à progestina podem conferir menor risco de recorrência do que outros.

Câncer endometrial, tumores endometrióides e endometriose

A questão da segurança daHT em mulheres com histórico de câncer endometrial ainda não está adequadamente respondida. Estudos retrospectivos que analisaram aHT após o tratamento para adenocarcinoma endometrial em estágio inicial não mostraram um aumento na recorrência ou mortalidade relacionada ao câncer.223, 224, 225 Entretanto, a preocupação de que aHT possa estimular células cancerosas residuais permanece. O Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG) tentou responder a esta pergunta de forma mais definitiva com um estudo prospectivo controlado por placebo, no entanto, o recrutamento de pacientes diminuiu significativamente após os achados iniciais do WHI terem sido liberados e o estudo ter sido encerrado prematuramente. Mulheres com câncer endometrial estágio I ou II que haviam sido submetidas a tratamento cirúrgico com indicação de MHT foram randomizadas para receber apenas estrogênio ou placebo por 3 anos. Um total de 618 mulheres foram aleatorizadas para cada braço e tiveram um seguimento mediano de 35,7 meses. No total, 1,3% das mulheres do braço com placebo e 1,5% das mulheres do braço com estrogênio apresentaram recidiva da doença (RR 1,27, 80% CI 0,92-1,77), enquanto 0,6% e 0,8%, respectivamente, morreram de câncer endometrial.226 Embora este estudo não tenha encontrado uma diferença estatisticamente significativa na recidiva da doença com a MHT, o tamanho da amostra foi significativamente inferior à sua meta de 2108 pacientes.

Embora falte um estudo controlado e randomizado bem alimentado, os dados existentes sugerem que a MHT em mulheres com câncer endometrial em estágio inicial pode não aumentar o risco de recidiva. Pouco se sabe sobre o risco em pacientes com doença mais avançada. Se um tumor de alto risco for estrogênico e o receptor de progesterona for negativo, parece razoável permitir terapia hormonal imediata se os sintomas forem graves e não puderem ser controlados com alternativas não-hormonais. Como o período latente do câncer endometrial é relativamente curto, um período de tempo (5 anos) sem evidência de recidiva aumentaria a probabilidade de segurança em um programa de estrogênio. A combinação de estrogênio-progestanho é recomendada tendo em vista a potencial ação protetora do agente progestacional. Uma abordagem semelhante faz sentido para pacientes previamente tratados para tumores endometrióides do ovário. Tendo em vista que o adenocarcinoma tem sido relatado em pacientes com endometriose pélvica sobre o estrogênio não oponível, um programa combinado de estrogênio-progestina também é recomendado em pacientes com histórico de endometriose que necessitam de MHT.227, 228