Tamoxifen versus inibidores de aromatase

Embora o tamoxifen ainda seja amplamente considerado como o tratamento endócrino adjuvante padrão para mulheres pós-menopausadas com câncer de mama localizado, desde que seja receptor hormonal positivo, há problemas com recorrência e efeitos adversos. Recentemente foram expressas reservas sobre o futuro lugar do tamoxifeno, e o caso foi feito de que é hora de passar do tamoxifeno para os inibidores da aromatase oral .

Há um breve relato de alguns dos resultados do ensaio ATAC (parte do estudo CORE) em 9366 mulheres, que foi projetado para continuar por 5 anos, parte do qual envolveu a comparação direta do tamoxifeno com o inibidor da aromatase anastrozol . A conclusão foi que o anastrozol deve ser o tratamento preferido nestes casos. Após um seguimento médio de 68 meses, o anastrozol prolongou significativamente a sobrevida livre de doença (575 eventos com anastrozol versus 651 com tamoxifen; razão de risco = 0,87; IC 95% = 0,78, 0,97), prolongou o tempo de recorrência e reduziu significativamente as metástases distantes (324 versus 375) e os cânceres mamários contralaterais. Houve menos retiradas com anastrozol do que com tamoxifen, aparentemente refletindo o fato de que o anastrozol também estava associado a menos efeitos adversos (especialmente problemas ginecológicos e eventos vasculares), embora artralgia e fraturas tenham sido aumentadas.

Os papéis do tamoxifeno e dos inibidores da aromatase como terapia adjuvante para o câncer de mama precoce em mulheres na pós-menopausa foram revistos, distinguindo três abordagens: substituição do tamoxifeno como terapia adjuvante por 5 anos (terapia adjuvante precoce); seqüenciamento do tamoxifeno antes ou depois de um inibidor da aromatase durante os primeiros 5 anos (terapia adjuvante sequencial precoce); ou o uso de um inibidor da aromatase após 5 anos de tamoxifeno (terapia adjuvante prolongada). Em resumo, as conclusões foram que, na altura da pesquisa, havia pouco a escolher entre os três métodos em termos do equilíbrio entre benefício e dano. No entanto, como outros, os autores salientaram que agentes deste tipo estão provando ser superiores ao tamoxifeno na prevenção da recorrência da doença.

Pode haver um papel para a terapia combinada com tamoxifeno e um inibidor da aromatase se um benefício ótimo para o equilíbrio de danos for alcançado, como sugerido por um estudo de uma combinação de tamoxifeno e exemestano por 8 semanas em 33 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama . Houve uma ausência marcante de efeitos adversos endócrinos.

Outros sugeriram que as pacientes fossem tratadas por um período com tamoxifeno e depois trocadas por anastrozol para acompanhamento. Um relatório sobre o ensaio ABCSG 8 e o ensaio ARNO 95 (ambos eram estudos prospectivos abertos) forneceu informações sobre esta abordagem . Mulheres com câncer de mama precoce sensível ao hormônio que haviam tomado tamoxifeno oral adjuvante 20 ou 30 mg/dia durante 2 anos foram randomizadas para anastrozol oral 1 mg/dia (n = 1618) ou tamoxifeno 20 ou 30 mg/dia (n = 1606) para o restante de sua terapia adjuvante. Em um seguimento médio de 28 meses, houve uma redução altamente significativa de 40% no risco de um evento com anastrozol em relação ao tamoxifeno (67 versus 110 eventos; razão de risco = 0,60; 95% CI = 0,44, 0,81). Houve significativamente mais fraturas, mas significativamente menos casos de trombose naqueles que tomaram anastrozol do que naqueles que tomaram tamoxifen. Estes dados dão suporte a uma mudança de tamoxifen para anastrozol em pacientes que tomaram tamoxifen adjuvante durante 2 anos.

Embora o tamoxifen tenha aumentado a densidade mineral óssea em ensaios clínicos, é menos claro se isso afeta significativamente as taxas de fraturas na prática comum. Em um estudo de caso-controle populacional em mulheres com 50 anos de idade ou mais em uma província canadense, 11 096 mulheres com fraturas osteoporóticas (envolvendo vértebras, punho ou quadril) foram comparadas com 33 209 mulheres que não tinham tido fraturas. Houve menos fraturas osteoporóticas naquelas que tomaram tamoxifen atual (OR univariados = 0,68; IC 95% = 0,55, 0,84). Após controle para diagnósticos demográficos e médicos conhecidos por afetar o risco de fraturas, o uso atual do medicamento foi associado a uma redução significativa do risco global de fraturas osteoporóticas (OR ajustado = 0,68). Entretanto, nem o uso recente ou remoto do tamoxifeno no passado foi associado a um risco reduzido.

Os efeitos indesejados do tamoxifeno no endométrio (incluindo indução de fibróides, pólipos e câncer de endométrio) há muito tempo têm sido preocupantes, e agora estão sendo feitas tentativas para encontrar formas de prevenir ou reverter essas complicações, ou encontrar um tratamento alternativo que não envolva esses riscos. Mais uma vez, a experiência promissora com os inibidores da aromatase é apresentada de forma proeminente nas recomendações actuais.

Num estudo prospectivo em 77 mulheres consecutivas com cancro da mama pós-menopausa programado para iniciar o tratamento endócrino do cancro da mama, utilizando o tamoxifeno ou um inibidor da aromatase, o tratamento com tamoxifeno aumentou significativamente a espessura endometrial e o volume uterino após 3 meses . Além disso, o tamoxifen induziu cistos endometriais e pólipos e aumentou o tamanho dos fibróides pré-existentes. Em contraste, os inibidores da aromatase não estimularam o crescimento endometrial e não foram associados à patologia endometrial. Além disso, reduziram a espessura endometrial e o volume uterino em pacientes que haviam tomado tamoxifen previamente.

Este estudo confirmou novamente que problemas endometriais podem ser induzidos pelo tamoxifen no início do tratamento; e que estes problemas não surgem com os inibidores da aromatase, o que pode reduzir as alterações endometriais induzidas pelo tamoxifen. A ideia de que os novos inibidores orais da aromatase podem muito bem substituir o tamoxifeno no cancro da mama foi provisoriamente avançada e foi agora apoiada por alguns dos materiais acima citados, bem como por um consenso do painel. Citando dados de eficácia e segurança sobre anastrozol, exemestano e letrozol, os autores concluíram que os inibidores da aromatase de terceira geração podem ser considerados terapia de primeira linha do câncer de mama avançado hormônio-receptor-positivo em mulheres na pós-menopausa e também podem ser usados para terapia pré-operatória do câncer de mama.