Por Jasmine Nee e Martin Fried, MD

Peer Reviewed

Objetivos de Aprendizagem

1. O que é acidose láctica associada à metformina?
2 Como a acidemia grave leva a lesão renal aguda?
3 Como se trata a acidose láctica associada à metformina?

SUMÁRIO DO CAIXA

O paciente é um homem de 40 anos com dependência de álcool e diabetes tipo II que se apresentou no serviço de emergência para intoxicação alcoólica. Após chegar hemodinamicamente estável com laboratórios tranquilizadores, ele ficou taquipneico, confuso e letárgico algumas horas depois. Nesse momento, ele admitiu que tomou “alguns” comprimidos de metformina em uma tentativa de suicídio. A gasometria arterial foi significativa para um pH < 6,8 e um lactato > 22 mg/dL. Devido a esta descompensação, ele foi intubado, admitido na UTI médica e começou a fazer hemodiálise através de um cateter de hemodiálise recém-colocado. Posteriormente foi submetido a hemofiltração veno-venosa contínua, após o que a acidose láctica foi resolvida. Ao parar a hemodiálise, no entanto, a creatinina do paciente continuou a aumentar de forma constante, sendo transferido para a medicina geral para posterior tratamento.

Ao chegar à medicina geral, uma primeira análise urinária mostrou hematúria com hemácias e gesso granular, mas sem gesso de hemácias. Dado o diagnóstico pouco claro, foi feita uma biópsia renal demonstrando necrose tubular aguda sobre o depósito mesangial de IgA, consistente com lesão renal aguda no quadro de nefropatia de IgA recém diagnosticada. Pensava-se que a necrose tubular aguda era o resultado de hipotensão induzida por acidemia. Os níveis de creatinina do paciente continuaram a baixar constantemente e ele recebeu alta em casa com planos de acompanhamento renal e psiquiátrico.

DISCUSSÃO

1. O que é acidose láctica associada à metformina?

Metformina, um biguanida anti-hiperglicêmico, é um medicamento diabético comumente usado que aumenta a utilização da glicose promovendo a ligação da insulina aos receptores de insulina no fígado. Normalmente, a metformina é filtrada no glomérulo e excretada na urina na sua forma não metabolizada.1 Na dose correta, a metformina não altera significativamente as concentrações de insulina e raramente leva à hipoglicemia. Entretanto, em um subconjunto de pacientes, a metformina pode acumular-se a níveis perigosos e levar à acidose láctica associada à metformina (MALA). Os pacientes com risco aumentado de MALA incluem aqueles que estão desidratados devido a vômitos ou má ingestão oral e aqueles com insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, abuso de álcool, insuficiência hepática ou histórico de doença renal crônica (DRC). Os pacientes também podem apresentar MALA após uma overdose intencional de metformina em uma tentativa de suicídio.

Em geral, a acidose láctica pode ser classificada em duas categorias com base na etiologia. A acidose láctica tipo A resulta da má perfusão dos tecidos secundária ao choque, enquanto a acidose láctica tipo B resulta do acúmulo de ácido láctico secundário a medicamentos específicos (por exemplo, biguanídeos, salicilatos, isoniazida, albuterol) ou cânceres (por exemplo, linfoma, leucemia). Um aviso importante é o choque séptico, uma das causas mais comuns de choque, que muitas vezes começa como uma acidose láctica de tipo A devido à hipoperfusão, mas pode persistir como um processo de tipo B devido à fosforilação oxidativa alterada. Em concentrações excessivas, a metformina leva à acidose láctica do tipo B através de 2 mecanismos. Primeiro, a metformina inibe o complexo da cadeia respiratória mitocondrial I, limitando a respiração oxidativa e a atividade do ciclo do ácido cítrico. Isto consequentemente bloqueia a gluconeogênese hepática, impulsiona uma mudança do metabolismo aeróbico para o anaeróbico e promove um acúmulo de ácido láctico e seus substratos. A acidose láctica, neste caso, deve ser vista como uma resposta a níveis severamente baixos de geração de energia. Em segundo lugar, a metformina promove a conversão da glicose em lactato no leito esplâncnico do intestino delgado.

Em termos de valores laboratoriais notáveis, uma gasometria arterial inicial em pacientes com MALA irá frequentemente mostrar um pH profundamente baixo (ou seja, < 7.0), baixo nível de bicarbonato (ou seja, < 10 mEq/L), e nível elevado de lactato (ou seja, > 20 mg/dL). Lactato excessivo, especialmente na presença de CKD, pode produzir um intervalo de aniões invulgarmente elevado. Os pacientes também podem ter leucocitose marcada com bandemia.

2. Como a acidemia grave leva a lesão renal aguda?

Tradicionalmente, pensa-se que a acidose metabólica é uma consequência da insuficiência renal. No entanto, em situações como a MALA, a própria acidemia pode ser a causa de uma lesão renal aguda. Em geral, a acidemia grave danifica múltiplos sistemas de órgãos com manifestações neurológicas, cutâneas, cardíacas, renais, gastrointestinais e hematológicas. Entre estas, a lesão renal aguda resulta de 2 processos primários: (1) hipoperfusão renal e (2) uma redução direta da taxa de filtração glomerular glomerular que é independente da perfusão renal.

O primeiro processo decorre dos efeitos cardíacos da acidemia grave. Pacientes com MALA podem entrar em estado de choque, desenvolvendo hipotermia e hipotensão, dentro de 3 horas após a apresentação. Clinicamente, os pacientes demonstrarão sinais de desconforto respiratório, como a hiperventilação com a respiração de Kussmaul, um mecanismo de compensação respiratória para acidose metabólica grave. A hipotensão resulta de vasodilatação, má contratilidade cardíaca e um surto de catecolaminas que leva à arritmia e redução do débito cardíaco. O estado de choque reduz a perfusão dos rins e leva à lesão renal aguda pré-renal.

O segundo processo baseia-se na ideia de que a presença de uma acidose não-renal, como a acidose láctica ou a acidose respiratória, pode agravar a retenção de ânions orgânicos e suprimir a produção de bicarbonato nos túbulos renais. Em casos de acidemia grave, mecanismos regulatórios renais dedicados a corrigir o desequilíbrio ácido-base podem ironicamente intensificar a acidose metabólica, promover fibrose intersticial e exacerbar a doença renal crônica existente. Embora os detalhes desta resposta ainda não estejam claros, as teorias propostas incluem lesão tubulo-intersticial mediada por endotelina e ativação persistente do sistema renina-angiotensina.

Os 2 processos mencionados acima têm fisiopatologias distintas, mas podem ser considerados como componentes-chave em um ciclo vicioso de piora da função renal e acidose metabólica. A lesão renal aguda secundária à acidemia pode agravar ainda mais a acidose láctica, que por sua vez contribui para a lesão renal aguda pré-renal.

3 Como se trata a acidose láctica associada à metformina?

Correntemente, o tratamento recomendado para a MALA limita-se a medidas de apoio, tais como a administração de carvão activo após uma ingestão aguda de metformina e a fixação das vias respiratórias, respiração e circulação do paciente. Para acidose com pH < 7,10, os pacientes podem receber uma infusão de bicarbonato de sódio, embora esta prática permaneça controversa. Outras terapias de apoio incluem a administração de norepinefrina para hipotensão e fluidos quentes e cobertores para hipotermia. Se for necessário suporte cardíaco adicional, os pacientes também podem receber vasopressina.

Mais controverso no tratamento da MALA é o uso da hemodiálise, que é amplamente reservada para pacientes com acidose profunda, doença renal existente, ou uma doença comorbida crítica. Foi demonstrado que a hemodiálise corrige eficazmente os distúrbios ácido-base associados à metformina e a metformina clara de forma mais eficaz. Aproximadamente 85% dos pacientes são capazes de retornar a um nível terapêutico normal de metformina com um total de 15 horas de hemodiálise. No entanto, o tratamento prolongado promove o acúmulo intracelular de metformina. Uma vez terminada a hemodiálise, a redistribuição pode levar a uma recuperação indesejada das concentrações séricas de metformina. Dado este risco pós-hemodiálise, é importante considerar a transição de pacientes hemodinamicamente estáveis para terapia de substituição renal contínua (TRC) ou hemodiálise intermitente para o manejo protetor, como foi visto em nosso paciente.

SUMÁRIO

MALA é um dos efeitos colaterais mais perigosos da metformina que pode levar à insuficiência renal grave com uma taxa de mortalidade estimada alarmante de 25-50%.1,13 Em níveis terapêuticos normais, a metformina funciona para reduzir a produção de glicose hepática e aumentar a sensibilidade insulínica. Entretanto, em concentrações excessivas, a metformina pode induzir acidemia grave através da acidose láctica do tipo B. Assim, qualquer paciente com diabetes tipo II sobre metformina apresentando uma lacuna metabólica acentuadamente elevada e um alto nível de lactato deve ser fortemente considerado para a MALA. Independentemente da etiologia da acidose, a acidemia grave afeta adversamente múltiplos sistemas orgânicos e prejudica a resposta às catecolaminas nativas e exógenas, que precisam ser mantidas em consideração durante o tratamento. O tratamento atual para MALA centra-se em medidas de apoio aos pacientes em dificuldade respiratória ou choque e terapias para reduzir as concentrações séricas de lactato e metformina, que podem incluir hemodiálise e CRRT. Com tudo isso em mente, deve-se considerar cuidadosamente antes de prescrever ou administrar metformina a pacientes portadores de fatores de risco para MALA, mais notadamente comprometimento renal moderado a grave, insuficiência cardíaca ou respiratória, histórico de acidose láctica, infecção grave ou má perfusão tecidual e função hepática anormal.

Dr. Jasmine Nee, é estudante do terceiro ano de medicina na NYU School of Medicine

Dr. Martin Fried é médico chefe residente na NYU Langone Health

Peer revisado por Kevin Felner, MD, Professor Associado, Divisão de Cuidados Pulmonares/Críticos, Departamento de Medicina, NYU Langone Health

Image cortesia da Wikimedia Commos

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