Abstract

Retinol, a forma mais biologicamente ativa da vitamina A, pode influenciar as vias biológicas relacionadas ao câncer. Contudo, os resultados dos estudos observacionais de retinol sérico e risco de cancro têm sido misturados. Examinámos prospectivamente o retinol sérico e o risco de cancro global e local específico no Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study (n = 29.104 homens), realizado em 1985-1993, com seguimento até 2012. A concentração sérica de retinol foi medida por cromatografia líquida de alta performance em fase reversa. Os modelos de risco proporcional de Cox estimaram a associação entre o quintil de retinol sérico de base e o risco global e local específico de câncer em 10.789 casos. Após ajuste multivariável, o retinol sérico mais alto não foi associado ao risco global de câncer (maior vs. menor quintil: razão de risco (FC) = 0,97, intervalo de confiança (IC) de 95%: 0,91, 1,03; P para tendência = 0,43). Concentrações mais elevadas de retinol estavam, no entanto, associadas ao aumento do risco de câncer de próstata (maior vs. menor quintil: FC = 1,28, IC 95%: 1,13, 1,45; P para a tendência < 0.0001) e menor risco de câncer de fígado e pulmão (maior vs. menor quintil: para fígado, FC = 0,62, IC 95%: 0,42, 0,91; P para tendência = 0,004; e para pulmão, FC = 0,80, IC 95%: 0,72, 0,88; P para tendência < 0,0001). Não foram observadas associações com outros cancros. A compreensão dos mecanismos subjacentes a essas associações pode fornecer uma visão do papel da vitamina A na etiologia do câncer.

A abreviações

  • ATBC

    Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study

  • CI

    intervalo de confiança

  • HR

    relação de risco

  • ICD-9

    Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão

Retinóides são uma classe de moléculas sintéticas e biológicas que possuem estruturas químicas semelhantes à vitamina A, da qual o retinol é o mais biologicamente ativo no ser humano (1). Retinol é encontrado em alguns alimentos, mas grande parte do retinol do corpo é derivado da ingestão de provitamina A carotenóides que são posteriormente convertidos em retinol. Estes compostos demonstraram ter propriedades potencialmente anticarcinogénicas, tais como indução de apoptose e diferenciação celular, inibição da proliferação, actividades antioxidantes/radicais livres e reforço da vigilância imunitária (2). Entretanto, há também evidências de que retinóides podem aumentar o crescimento tumoral em alguns locais (3, 4). Assim, o papel multifacetado do retinol no câncer permanece pouco claro.

Estudos anteriores, examinando a associação entre a vitamina A e o câncer em vários locais medindo a ingestão dietética e suplementar de vitamina A e provitamina A carotenóides usando questionários de frequência alimentar, tiveram resultados inconsistentes. O recente Segundo Relatório de Peritos do Fundo Mundial de Investigação do Cancro (World Cancer Research Fund Second Expert Report on diet and cancer) considerou que existiam provas prováveis de que os alimentos contendo carotenóides protegem contra os cancros da cabeça e do pescoço e do pulmão, e que os alimentos contendo β-caroteno protegem contra o cancro do esófago (5). No entanto, estudos demonstraram uma fraca correlação entre a ingestão de alimentos ou suplementos alimentares e os níveis de retinol em circulação (6), provavelmente devido a erro de medição da dieta e porque as concentrações de retinol são contribuídas não só pela ingestão de alimentos e suplementos alimentares, mas também por factores relacionados com a absorção, clivagem dos compostos de provitamina A e transporte de e para as reservas de retinol no fígado (7). Assim, a concentração de retinol em circulação é uma melhor medida do estado do retinol do que a ingestão auto-relatada.

Estudos epidemiológicos gerais examinaram as concentrações de retinol em circulação e o risco de câncer, com resultados inconsistentes. Por exemplo, uma associação inversa entre retinol e câncer tem sido relatada em vários locais, como oral (8), fígado (9-11), próstata (12, 13), pulmão (14-17) e estômago (18), enquanto outros estudos não relataram associação entre retinol e câncer de colo uterino (19), cólon (20), próstata (21), mama (22) e fígado (23). Entretanto, uma associação positiva entre retinol e câncer de próstata tem sido relatada por vários grupos (24-27). Em alguns destes estudos, a inconsistência nos resultados pode ser devida ao tamanho reduzido das amostras (ou seja, n < 100), o que limita o poder estatístico para detectar associações verdadeiras (12, 23). Além disso, as diferenças no desenho do estudo, prevalência da triagem, fatores dietéticos e de estilo de vida e métodos laboratoriais para medir o retinol também poderiam contribuir para as diferenças nos achados (8, 18). Portanto, para avaliar de forma abrangente o papel do retinol entre locais de câncer dentro de uma mesma coorte, investigamos a associação entre o retinol sérico e o risco de câncer em múltiplos locais dentro do Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) Study.

METHODS

Study design and population

O estudo ATBC foi um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, realizado entre 1985-1993. O objetivo do estudo foi determinar o efeito do suplemento α-tocoferol e β-caroteno na incidência de cânceres pulmonares e outros cânceres. Foram recrutados para o estudo homens do sudoeste da Finlândia, entre 50 e 69 anos de idade, que fumavam pelo menos 5 cigarros por dia. Foi obtido o consentimento informado dos participantes, e os conselhos de revisão institucional do Instituto Nacional do Cancro dos EUA e do Instituto Nacional de Saúde Pública da Finlândia aprovaram o estudo. Um total de 29.133 participantes foi randomizado para um de quatro grupos: 1) α-tocoferol (50 mg/dia), 2) β-caroteno (20 mg/dia), 3) ambos suplementos, ou 4) placebo (28). Os participantes tomaram os suplementos até a morte ou até 30 de abril de 1993, quando o estudo terminou.

Na primeira visita de base, os participantes completaram questionários detalhados sobre seu histórico médico, tabagismo e dieta, e sua altura e peso foram medidos por enfermeiros registrados. Amostras de sangue em jejum foram coletadas e armazenadas a -70°C, protegidas da luz.

Medição do soro retinol

Amostras de soro de linha de base de todos os participantes foram analisadas para α-tocoferol, β-caroteno, retinol e colesterol lipoproteico total e de alta densidade. O retinol foi medido por cromatografia líquida de alta performance em fase reversa (29). Todos os ensaios foram realizados em um laboratório central do Instituto Nacional de Saúde Pública em Helsinki, Finlândia. De 29.133 participantes, 29 foram excluídos devido à falta de valores de retinol, deixando uma coorte analítica total de 29.104 homens.

Identificação do caso

Todos os casos foram identificados pelo Registro Finlandês de Câncer, que demonstrou identificar e classificar corretamente quase todos os casos de câncer para esta coorte (30). Para casos que foram diagnosticados antes de setembro de 2001, os registros médicos foram revisados por 1 ou 2 oncologistas para confirmar o diagnóstico. Para casos que foram diagnosticados após setembro de 2001, a informação foi obtida do Registro Finlandês de Câncer e do Registro de Causas de Morte (28). Neste relatório estão incluídos todos os seguintes cânceres, diagnosticados até 31 de dezembro de 2012 (n = 10.798): Cânceres do trato biliar (Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão (CID-9), código 156), bexiga (CID-9 código 188), cérebro/sistema nervoso central (CID-9 código 191), colorectum (CID-9 códigos 153 e 154, excluindo cânceres de apêndice e ânus), trato gastrointestinal superior (incluindo carcinoma escamoso esofágico (CID-9 código 150), adenocarcinoma esofagogástrico juncional (CID-9 códigos 150 e 151.0), e adenocarcinoma gástrico não-cardíaco (CID-9 códigos 151.1-151.9)), hematológico (CID-9 códigos 200-208), renal (CID-9 códigos 189.0 e 189.1), laringe (CID-9 código 161, incluindo apenas cânceres escamosos), fígado (incluindo canal biliar intra-hepático (CID-9 código 155)), pulmão (CID-9 código 162), melanoma (CID-9 código 172), orofaringe (CID-9 códigos 140-149, incluindo apenas cânceres escamosos), pâncreas (CID-9 código 157, excluindo 157,4), e próstata (CID-9 código 185). Com exceção de dois locais com números pequenos (câncer de intestino delgado, n = 36, e câncer da pleura, n = 71), incluímos todos os cânceres específicos do local para os quais recebemos dados do Registro Finlandês de Câncer.

Análise estatística

Regressão proporcional de risco de cox foi usada para estimar a associação entre quintis da concentração sérica de retinol basal e a incidência de câncer em geral, bem como a incidência de câncer específico do local. Foi confirmada a suposição de riscos proporcionais para todos os locais individuais de câncer examinados (todos P > 0,12), incluindo no modelo um termo para interação entre o retinol sérico e o tempo de seguimento e avaliando sua significância estatística usando o teste de Wald. Todos os modelos incluíram a idade como uma variável contínua. Fatores de risco conhecidos ou hipotéticos associados a diferentes cânceres foram avaliados como potenciais confundidores, entrando cada fator no modelo ajustado à idade para câncer geral. As variáveis consideradas foram: grupo de tratamento α-tocoferol; grupo de tratamento β-caroteno; altura; peso; índice de massa corporal; número de cigarros fumados por dia; anos de tabagismo; estado civil; educação e treinamento; atividade física; residência urbana; ingestão de frutas, vegetais, carnes vermelhas, gordura dietética, colesterol, álcool, retinol, vitamina D e cálcio; e concentrações basais de colesterol total sérico e lipoproteína de alta densidade, α-tocoferol, e β-caroteno. Embora nenhuma destas variáveis corresponda à definição de um confundidor (ou seja sua inclusão não alterou as estimativas de pontos de retinol em >10%), selecionamos as seguintes covariáveis para inclusão em nossos modelos multivariados: grupo de tratamento de α-tocopherol (sim/não), grupo de tratamento de β-caroteno (sim/não), consumo de álcool (até vs. pelo menos a mediana), idade, índice de massa corporal, número de cigarros fumados por dia, anos de fumo, soro α-tocoferol, soro β-caroteno e colesterol sérico (todos contínuos).

Para avaliar possíveis modificações de efeito, os modelos foram estratificados nas seguintes variáveis: grupo de tratamento α-tocopherol, grupo de tratamento β-caroteno, tempo de seguimento (até 10 anos vs. pelo menos 10 anos), número de cigarros fumados por dia, número de anos fumados regularmente, índice de massa corporal, consumo de álcool, soro α-tocopherol, soro β-caroteno, colesterol sérico e idade (todos até vs. pelo menos a mediana). Foram realizadas análises estratificadas para a incidência global de câncer, bem como para aqueles cânceres onde foi observada uma associação principal com o retinol sérico (ou seja, fígado, próstata, pulmão). A interação estatística foi avaliada utilizando o teste do fator de correção comparando modelos com e sem um termo de interação. Todos os valores de P relatados são 2 tailed, e α = 0,05 é considerado como o limiar de significância estatística para a maioria das análises, com exceção das análises de interação exploratória onde uma correção de Bonferroni foi usada para contabilizar testes múltiplos (α = 0,00125 baseado em 44 testes). Todas as análises foram realizadas usando SAS, versão 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, Carolina do Norte).

RESULTADOS

Características da coorte de acordo com a concentração sérica de retinol basal são mostradas na Tabela 1. Homens com maior status de retinol tinham maior índice médio de massa corporal, colesterol total sérico e lipoproteínas de alta densidade, e soro α-tocoferol, e eram mais instruídos. Homens com retinol sérico mais alto também tinham maior ingestão de vegetais totais, carne vermelha, álcool e retinol, e eram mais propensos a tomar cálcio, vitamina A, vitamina D e suplementos de vitamina E.

Tabela 1

Caroteno de acordo com os Quintis de Retinol no Alfa-Tocoferol, Estudo de Prevenção do Câncer Beta-Caroteno, Finlândia, 1985-2012

>

Caroteno de acordo com as Características . Quintile of Baseline Serum Retinola .
. 1(n = 5,883) . 2(n = 5,806) . 3(n = 5,841) . 4(n = 5,792) . 5(n = 5,782) .
. N.º . % . . Mediana (10º-90º Percentil) . N.º . % . Mediana (10º-90º Percentil) . N.º . % . Mediana (10º-90º Percentil) . N.º . % . Mediana (10º-90º Percentil) . No. . % . Mediana (10º-90º Percentil) .
α-grupo de tratamento com TOcopherol 2,946 49,9 2,904 50.1 2,930 50.3 2,876 49.6 2,891 50.1
β grupo de tratamento de caroteno 2,955 50,1 2,896 49.9 2,897 49.7 2,925 50.4 2,875 49.9
Age, anos 58 (51-65) 57 (51-65) 57 (51-65) 56 (51-64) 56 (51-64)
Altura, cm 173 (164-180) 173 (166-181) 174 (166-189) 174 (166-182) 174 (166-182)
Peso, kg 75.6 (60.7–93.7) 77.7 (63.5–95.2) 78.4 (64.2–96.2) 79.1 (65.5–96.0) 80.4 (66.0–97.3)
Índice de massa corporalb 25.3 (20.8-30.6) 25.8 (21.6–31.1) 26 (21.9–31.2) 26.2 (22.2–31.2) 26.6 (31.5-22.5)
Educação e treino combinados acima do oitavo ano 3,690 62.7 3,684 63.4 3,852 65.9 3,913 67.5 4,084 70.6
Casado 4,603 78.2 4,700 81 4,743 81.2 4,706 81.2 4,592 79.4
Residência urbe 3,578 60.8 3,362 57.9 3,465 59.3 3,336 57.6 3,456 59.7
Fisicamente activo 3,307 56.2 3,392 58.4 3,455 59.2 3,459 59.7 3,310 57.3
Não. de cigarros fumados por dia 20 (10-30) 20 (10-30) 20 (10-30) 20 (10-30) 20 (10-30)
Não. de anos fumados regularmente 39 (28-47) 37 (27-45) 36 (25–45) 36 (25–45) 35 (25–45)
Serum biomarkers
Retinol, mg/L 438 (357-476) 517 (491-542) 577 (553-601) 642 (614-675) 755 (697-900)
Colesterol total, mmol/L 5.8 (4.5–7.3) 6.04 (4.81–7.53) 6.17 (4.90–7.73) 6.3 (5.0–7.9) 6.5 (5.1-8.0)
Colesterol HDL, mmol/L 1.12 (0.83–1.56) 1.14 (0.84–1.59) 1.14 (0.85–1.6) 1.15 (1.63–0.85) 1.17 (0.85-1.71)
α-tocoferol, mg/L 10.6 (7.5-14.3) 11.1 (8.2–15.1) 11.6 (8.5–15.6) 11.9 (8.7–16.3) 12.4 (8.8–17.6)
β-caroteno, μg/L 171 (70-385) 177 (76-386) 180 (79–395) 175 (72–390) 151 (59–357)
Enchimento dietético diário
Colesterol, mg 529 (316-877) 535 (319-891) 539 (331-882) 546 (328-901) 542 (318-881)
Total de gordura, g 118 (76.5–176.1) 119 (77.2–178.8) 119 (78–177) 117 (77-175) 115 (73-173)
Retinol, mg 1.172 (519-2.634) 1,213 (545–2,748) 1,249 (542–2,746) 1,273 (571–2,809) 1.326 (552-2.872)
Vitamina D, mg 4.56 (2.08–9.33) 4.66 (2.21–9.21) 4.62 (2.18–9.20) 4.81 (2.25–9.41) 4.87 (2.33–9.52)
Vitamina E, mg 10.7 (6.3-20.2) 10.7 (6.4–19.7) 10.6 (6.4–19.2) 10.8 (6.4–19.5) 10.6 (6.3–18.9)
Cálcio, mg 1,303 (717–2061) 1,338 (752–2,113) 1,334 (746-2.113) 1.347 (766-2.126) 1.325 (721-2.095)
Energia total, kcal 2.579 (2.123-3.664) 2.616 (1.820-3.666) 2.610 (1.847-3,657) 2,613 (1,854–3,676) 2,585 (2.142-3.659)
Álcool, g 6.6 (0–34.9) 8.3 (0–35.7) 10.6 (0–40.6) 13.2 (0.4–46.4) 19.4 (1.3–56.3)
Total de frutas, g 107 (25–250) 109 (27–250) 108 (25-252) 109 (27-253) 107 (23-258)
Total de legumes, g 87 (32.3–190) 91 (35–187) 95 (38–197) 99 (37-202) 98 (38-207)
Total de carne vermelha, g 129 (72–235) 132 (73–236) 132 (75–231) 134 (76–235) 133 (73.6-233)
Uso do suplemento
Vitamina A 504 16.8 519 17.3 586 19.6 631 21.1 747 25.0
Vitamina D 316 16.1 335 17.0 385 19.5 433 22.0 499 25,3
Cálcio 535 16.7 546 17.1 613 19.2 681 21.3 814 25,5
Vitamina E 472 16.1 524 17.8 582 19.8 630 21.4 725 24.7

>

Característica . Quintil de Retinola de Soro de Linha de Base .
. 1(n = 5,883) . 2(n = 5,806) . 3(n = 5,841) . 4(n = 5,792) . 5(n = 5,782) .
. N.º . % . . Mediana (10º-90º Percentil) . N.º . % . Mediana (10º-90º Percentil) . N.º . % . Mediana (10º-90º Percentil) . N.º . % . Mediana (10º-90º Percentil) . No. . % . Mediana (10º-90º Percentil) .
α-grupo de tratamento com TOcopherol 2,946 49,9 2,904 50.1 2,930 50.3 2,876 49.6 2,891 50.1
β grupo de tratamento de caroteno 2,955 50,1 2,896 49.9 2,897 49.7 2,925 50.4 2,875 49.9
Age, anos 58 (51-65) 57 (51-65) 57 (51-65) 56 (51-64) 56 (51-64)
Altura, cm 173 (164-180) 173 (166-181) 174 (166-189) 174 (166-182) 174 (166-182)
Peso, kg 75.6 (60.7–93.7) 77.7 (63.5–95.2) 78.4 (64.2–96.2) 79.1 (65,5-96,0) 80,4 (66,0-97,3)
Índice de massa corporalb 25,3 (20,8-30.6) 25.8 (21.6–31.1) 26 (21.9–31.2) 26.2 (22.2–31.2) 26,6 (31,5-22,5)
Educação e treino combinados acima do oitavo ano 3,690 62.7 3,684 63.4 3,852 65.9 3,913 67.5 4,084 70.6
Casado 4,603 78.2 4,700 81 4,743 81.2 4,706 81.2 4,592 79.4
Residência urbe 3,578 60.8 3,362 57.9 3,465 59.3 3,336 57.6 3,456 59.7
Fisicamente activo 3.307 56,2 3.392 58.4 3,455 59.2 3,459 59.7 3,310 57.3
Não. de cigarros fumados por dia 20 (10-30) 20 (10-30) 20 (10-30) 20 (10-30) 20 (10-30)
Não. de anos fumados regularmente 39 (28-47) 37 (27-45) 36 (25–45) 36 (25–45) 35 (25–45)
Serum biomarkers
Retinol, mg/L 438 (357-476) 517 (491-542) 577 (553-601) 642 (614-675) 755 (697-900)
Colesterol total, mmol/L 5.8 (4.5–7.3) 6.04 (4.81–7.53) 6.17 (4.90–7.73) 6.3 (5.0–7.9) 6.5 (5.1-8.0)
Colesterol HDL, mmol/L 1.12 (0.83–1.56) 1.14 (0.84–1.59) 1.14 (0.85–1.6) 1.15 (1.63–0.85) 1.17 (0.85-1.71)
α-tocoferol, mg/L 10.6 (7.5-14.3) 11.1 (8.2–15.1) 11.6 (8.5–15.6) 11.9 (8.7–16.3) 12.4 (8.8–17.6)
β-caroteno, μg/L 171 (70-385) 177 (76-386) 180 (79–395) 175 (72–390) 151 (59–357)
Enchimento dietético diário
Colesterol, mg 529 (316-877) 535 (319-891) 539 (331-882) 546 (328-901) 542 (318-881)
Total de gordura, g 118 (76.5–176.1) 119 (77.2–178.8) 119 (78–177) 117 (77-175) 115 (73-173)
Retinol, mg 1.172 (519-2.634) 1,213 (545–2,748) 1,249 (542–2,746) 1,273 (571–2,809) 1.326 (552-2.872)
Vitamina D, mg 4.56 (2.08–9.33) 4.66 (2.21–9.21) 4.62 (2.18–9.20) 4.81 (2.25–9.41) 4.87 (2.33–9.52)
Vitamina E, mg 10.7 (6.3-20.2) 10.7 (6.4-19.7) 10.6 (6.4–19.2) 10.8 (6.4–19.5) 10.6 (6.3–18.9)
Cálcio, mg 1,303 (717–2061) 1,338 (752–2,113) 1,334 (746-2.113) 1.347 (766-2.126) 1.325 (721-2.095)
Energia total, kcal 2.579 (2.123-3.664) 2.616 (1.820-3.666) 2.610 (1.847-3,657) 2,613 (1,854–3,676) 2,585 (2.142-3.659)
Álcool, g 6.6 (0–34.9) 8.3 (0–35.7) 10.6 (0–40.6) 13.2 (0.4–46.4) 19.4 (1.3–56.3)
Total de frutas, g 107 (25–250) 109 (27–250) 108 (25-252) 109 (27-253) 107 (23-258)
Total de legumes, g 87 (32.3–190) 91 (35–187) 95 (38–197) 99 (37-202) 98 (38-207)
Total de carne vermelha, g 129 (72–235) 132 (73–236) 132 (75–231) 134 (76–235) 133 (73.6-233)
Uso complementar
Vitamina A 504 16.8 519 17.3 586 19.6 631 21.1 747 25.0
Vitamina D 316 16.1 335 17.0 385 19.5 433 22.0 499 25.3
Cálcio 535 16.7 546 17.1 613 19.2 681 21.3 814 25.5
Vitamina E 472 16.1 524 17.8 582 19.8 630 21,4 >725 24,7

a Retinol sérico de base em mg/L. Quintil 1: ≤483 (n = 5.883); quintil 2: 483,1-547 (n = 5.806); quintil 3: 547,1-607 (n = 5.841); quintil 4: 607,1-685 (n = 5.792); quintil 5: >685,1 (n = 5.782).

b Peso (kg)/altura (m)2.

>

> Tabela 1

Características de base selecionadas de acordo com os quintis de retinol sérico no alfa-tocoferol, Estudo de Prevenção do Câncer Beta-Caroteno, Finlândia, 1985-2012

>

Característica . Quintile of Baseline Serum Retinola .
. 1(n = 5,883) . 2(n = 5,806) . 3(n = 5,841) . 4(n = 5,792) . 5(n = 5,782) .
. N.º . % . . Mediana (10º-90º Percentil) . N.º . % . Mediana (10º-90º Percentil) . N.º . % . Mediana (10º-90º Percentil) . N.º . % . Mediana (10º-90º Percentil) . No. . % . Mediana (10º-90º Percentil) .
α-grupo de tratamento com TOcopherol 2,946 49,9 2,904 50.1 2,930 50.3 2,876 49.6 2,891 50.1
β grupo de tratamento de caroteno 2,955 50,1 2,896 49.9 2,897 49.7 2,925 50.4 2,875 49.9
Age, anos 58 (51-65) 57 (51-65) 57 (51-65) 56 (51-64) 56 (51-64)
Altura, cm 173 (164-180) 173 (166-181) 174 (166-189) 174 (166-182) 174 (166-182)
Peso, kg 75.6 (60.7–93.7) 77.7 (63.5–95.2) 78.4 (64.2–96.2) 79.1 (65.5–96.0) 80.4 (66.0-97.3)
Índice de massa corporalb 25.3 (20.8–30.6) 25.8 (21.6–31.1) 26 (21.9–31.2) 26.2 (22.2–31.2) 26.6 (31.5–22.5)
Educação e treino combinados acima do oitavo ano 3,690 62.7 3,684 63.4 3,852 65.9 3,913 67.5 4,084 70.6
Casado 4,603 78.2 4,700 81 4,743 81.2 4,706 81.2 4,592 79.4
Urban residence 3,578 60.8 3,362 57.9 3,465 59.3 3,336 57.6 3,456 59.7
Fisicamente activo 3.307 56,2 3.392 58.4 3,455 59.2 3,459 59.7 3,310 57.3
Não. de cigarros fumados por dia 20 (10-30) 20 (10-30) 20 (10-30) 20 (10-30) 20 (10-30)
Não. de anos fumados regularmente 39 (28-47) 37 (27-45) 36 (25–45) 36 (25–45) 35 (25–45)
Serum biomarkers
Retinol, mg/L 438 (357-476) 517 (491-542) 577 (553-601) 642 (614-675) 755 (697-900)
Colesterol total, mmol/L 5.8 (4.5–7.3) 6.04 (4.81–7.53) 6.17 (4.90–7.73) 6.3 (5.0–7.9) 6.5 (5.1-8.0)
Colesterol HDL, mmol/L 1.12 (0.83–1.56) 1.14 (0.84–1.59) 1.14 (0.85–1.6) 1.15 (1.63–0.85) 1.17 (0.85-1.71)
α-tocoferol, mg/L 10.6 (7.5-14.3) 11.1 (8.2–15.1) 11.6 (8.5–15.6) 11.9 (8.7–16.3) 12.4 (8.8–17.6)
β-caroteno, μg/L 171 (70-385) 177 (76-386) 180 (79–395) 175 (72–390) 151 (59–357)
Enchimento dietético diário
Colesterol, mg 529 (316-877) 535 (319-891) 539 (331-882) 546 (328-901) 542 (318-881)
Total de gordura, g 118 (76.5–176.1) 119 (77.2–178.8) 119 (78–177) 117 (77-175) 115 (73-173)
Retinol, mg 1.172 (519-2.634) 1,213 (545–2,748) 1,249 (542–2,746) 1,273 (571–2,809) 1.326 (552-2.872)
Vitamina D, mg 4.56 (2.08–9.33) 4.66 (2.21–9.21) 4.62 (2.18–9.20) 4.81 (2.25–9.41) 4.87 (2.33–9.52)
Vitamina E, mg 10.7 (6.3-20.2) 10.7 (6.4-19.7) 10.6 (6.4–19.2) 10.8 (6.4–19.5) 10.6 (6.3–18.9)
Cálcio, mg 1,303 (717–2061) 1,338 (752–2,113) 1,334 (746-2.113) 1.347 (766-2.126) 1.325 (721-2.095)
Energia total, kcal 2.579 (2.123-3.664) 2.616 (1.820-3.666) 2.610 (1.847-3,657) 2,613 (1,854–3,676) 2,585 (2.142-3.659)
Álcool, g 6.6 (0–34.9) 8.3 (0–35.7) 10.6 (0–40.6) 13.2 (0.4–46.4) 19.4 (1.3–56.3)
Total de frutas, g 107 (25–250) 109 (27–250) 108 (25-252) 109 (27-253) 107 (23-258)
Total de legumes, g 87 (32.3–190) 91 (35–187) 95 (38–197) 99 (37-202) 98 (38-207)
Total de carne vermelha, g 129 (72–235) 132 (73–236) 132 (75–231) 134 (76–235) 133 (73.6-233)
Uso complementar
Vitamina A 504 16.8 519 17.3 586 19.6 631 21.1 747 25.0
Vitamina D 316 16.1 335 17.0 385 19.5 433 22.0 499 25.3
Cálcio 535 16.7 546 17.1 613 19.2 681 21.3 814 25.5
Vitamina E 472 16.1 524 17.8 582 19.8 630 21.4 725 24.7

>

Característica . Quintil de Retinola de Soro de Linha de Base .
. 1(n = 5,883) . 2(n = 5,806) . 3(n = 5,841) . 4(n = 5,792) . 5(n = 5,782) .
. N.º . % . . Mediana (10º-90º Percentil) . N.º . % . Mediana (10º-90º Percentil) . N.º . % . Mediana (10º-90º Percentil) . N.º . % . Mediana (10º-90º Percentil) . No. . % . Mediana (10º-90º Percentil) .
α-grupo de tratamento com TOcopherol 2,946 49,9 2,904 50.1 2,930 50.3 2,876 49.6 2,891 50.1
β grupo de tratamento de caroteno 2,955 50,1 2,896 49.9 2,897 49.7 2,925 50.4 2,875 49.9
Age, anos 58 (51-65) 57 (51-65) 57 (51-65) 56 (51-64) 56 (51-64)
Altura, cm 173 (164-180) 173 (166-181) 174 (166-189) 174 (166-182) 174 (166-182)
Peso, kg 75.6 (60.7–93.7) 77.7 (63.5–95.2) 78.4 (64.2–96.2) 79.1 (65,5-96,0) 80,4 (66,0-97,3)
Índice de massa corporalb 25,3 (20,8-30.6) 25.8 (21.6–31.1) 26 (21.9–31.2) 26.2 (22.2–31.2) 26,6 (31,5-22,5)
Educação e treino combinados acima do oitavo ano 3,690 62.7 3,684 63.4 3,852 65.9 3,913 67.5 4,084 70.6
Casado 4,603 78.2 4,700 81 4,743 81.2 4,706 81.2 4,592 79.4
Residência urbe 3,578 60.8 3,362 57.9 3,465 59.3 3,336 57.6 3,456 59.7
Fisicamente activo 3.307 56,2 3.392 58.4 3,455 59.2 3,459 59.7 3,310 57.3
Não. de cigarros fumados por dia 20 (10-30) 20 (10-30) 20 (10-30) 20 (10-30) 20 (10-30)
Não. de anos fumados regularmente 39 (28-47) 37 (27-45) 36 (25–45) 36 (25–45) 35 (25–45)
Serum biomarkers
Retinol, mg/L 438 (357-476) 517 (491-542) 577 (553-601) 642 (614-675) 755 (697-900)
Colesterol total, mmol/L 5.8 (4.5–7.3) 6.04 (4.81–7.53) 6.17 (4.90–7.73) 6.3 (5.0–7.9) 6.5 (5.1-8.0)
Colesterol HDL, mmol/L 1.12 (0.83–1.56) 1.14 (0.84–1.59) 1.14 (0.85–1.6) 1.15 (1.63–0.85) 1.17 (0.85-1.71)
α-tocoferol, mg/L 10.6 (7.5-14.3) 11.1 (8.2–15.1) 11.6 (8.5–15.6) 11.9 (8.7–16.3) 12.4 (8.8–17.6)
β-caroteno, μg/L 171 (70-385) 177 (76-386) 180 (79–395) 175 (72–390) 151 (59–357)
Enchimento dietético diário
Colesterol, mg 529 (316-877) 535 (319-891) 539 (331-882) 546 (328-901) 542 (318-881)
Total de gordura, g 118 (76.5–176.1) 119 (77.2–178.8) 119 (78–177) 117 (77-175) 115 (73-173)
Retinol, mg 1.172 (519-2.634) 1,213 (545–2,748) 1,249 (542–2,746) 1,273 (571–2,809) 1.326 (552-2.872)
Vitamina D, mg 4.56 (2.08–9.33) 4.66 (2.21–9.21) 4.62 (2.18–9.20) 4.81 (2.25–9.41) 4.87 (2.33–9.52)
Vitamina E, mg 10.7 (6.3-20.2) 10.7 (6.4-19.7) 10.6 (6.4–19.2) 10.8 (6.4–19.5) 10.6 (6.3–18.9)
Cálcio, mg 1,303 (717–2061) 1,338 (752–2,113) 1,334 (746-2.113) 1.347 (766-2.126) 1.325 (721-2.095)
Energia total, kcal 2.579 (2.123-3.664) 2.616 (1.820-3.666) 2.610 (1.847-3,657) 2,613 (1,854–3,676) 2,585 (2.142-3.659)
Álcool, g 6.6 (0–34.9) 8.3 (0–35.7) 10.6 (0–40.6) 13.2 (0.4–46.4) 19.4 (1.3–56.3)
Total de frutas, g 107 (25–250) 109 (27–250) 108 (25-252) 109 (27-253) 107 (23-258)
Total de legumes, g 87 (32.3–190) 91 (35–187) 95 (38–197) 99 (37-202) 98 (38-207)
Total de carne vermelha, g 129 (72–235) 132 (73–236) 132 (75–231) 134 (76–235) 133 (73.6-233)
Uso do suplemento
Vitamina A 504 16.8 519 17.3 586 19.6 631 21.1 747 25.0
Vitamina D 316 16.1 335 17.0 385 19.5 433 22.0 499 25.3
Cálcio 535 16.7 546 17.1 613 19.2 681 21.3 814 25,5
Vitamina E 472 16,1 524 17.8 582 19.8 630 21.4 725 24.7

a Retinol sérico de linha de base em mg/L. Quintil 1: ≤483 (n = 5.883); quintil 2: 483,1-547 (n = 5.806); quintil 3: 547,1-607 (n = 5.841); quintil 4: 607,1-685 (n = 5.792); quintil 5: >685,1 (n = 5.782).

b Peso (kg)/altura (m)2.

Câncer geral

Após ajuste multivariável para vários fatores potenciais de risco, o retinol sérico não foi associado ao risco geral de câncer (para quintil 5 vs. 1, razão de risco (FC) = 0,97, intervalo de confiança de 95% (IC) = 0,91, 1,03; P para tendência = 0,43) (Tabela 2, Tabela Web 1). Este achado não foi alterado quando os casos diagnosticados dentro de 2 anos após a coleta de sangue foram excluídos (para o quintil 5 vs. 1, FC = 0,98, IC 95%: 0,92, 1,05; P para tendência = 0,71) (Tabela 2, Web). Não foi observada nenhuma interação estatisticamente significativa entre o retinol sérico e qualquer um dos fatores examinados para câncer em geral (Tabela 3).

Tabela 2

Associação entre o Retinol Sérico de Base e o Câncer Global e Local Específico no Alfa-Tocoferol, Beta-Caroteno Cancer Prevention Study, Finlândia, 1985-2012

Cancer Site and Modelb . Número de casos . Quintile of Baseline Serum Retinola . P de Tendência .
. . 2 . 3 . 4 . 5 . .
. . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . .
Câncer geral 10,798
Modelo 1 0.94 0.88, 0.99 0.91 0.86, 0.97 0,92 0,86, 0,97 0,93 0,88, 0,99 0,39
Modelo 2 0.95 0.90, 1.01 0.93 0.88, 0.99 0.94 0.89, 1.01 0.97 0.91, 1.03 0.43
Tracto Biliar 86 >
Modelo 1 1.01 0.50, 2.05 0.75 0.35, 1.60 1.59 0,83, 3,03 1,21 0,60, 2,41 0,28
Modelo 2 >1.02 0.50, 2.07 0.76 0.35, 1.64 1.59 0.82, 3.06 1.19 0.59, 2.42 0.33
Bexiga 789
Modelo 1 0.95 0.76, 1.18 0.96 0.76, 1.20 0.97 0,78, 1,22 1,01 0,81, 1,26 0,81
Modelo 2 0.94 0.75, 1.18 0.95 0.76, 1.18 0.96 0.77, 1.20 0.99 0.78, 1.24 0.97
Cérebro/CNS 78
Modelo 1 1.36 0.68, 2.69 1.00 0.48, 2.07 1.08 0.52, 2.21 0.90 0.42, 1.93 0.58
Modelo 2 0.72, 2.85 1.08 0.51, 2.26 1.18 0.57, 2.47 1.03 0.47, 2.25 0.85
Colorectum 878
Modelo 1 0.89 0.71, 1.11 1.05 0.85, 1.30 1.13 0.92, 1.40 1.03 0.83, 1.28 0.28
Modelo 2 0,89 0,71, 1,11 1,05 0,84, 1,30 1,12 0,91, 1.39 1.01 0.80, 1.26 0.40
ESCC 96
Modelo 1 0.89 0.46, 1.70 0.87 0.45, 1.66 0.88 0.46, 1.68 1.17 0.63, 2.16 0.55
Modelo 2 0.93 0.48, 1.77 0.92 0.48, 1.77 0.92 0.47, 1.78 1.16 0.61, 2.19 0.61
EGJA 151
Modelo 1 0.93 0.57, 1.51 0.89 0.55, 1.46 0.94 0.58, 1.53 0.71 0.41, 1.21 0.25
Modelo 2 0.93 0.57, 1.52 0.90 0.55, 1.47 0.94 0.57, 1.55 0.71 0.41, 1.24 0.28
GNCA 332
Modelo 1 1.06 0.75, 1.49 1.04 0.74, 1.47 1.16 0.83, 1.63 0.89 0.62, 1.28 0.69
Modelo 2 1,06 0,75, 1,50 1.05 0.74, 1.49 1.16 0.82, 1.63 0.89 0.61, 1.30 0.67
Hematológico 602 >
Modelo 1 1.11 0.86, 1.42 0.93 0.72, 1.21 1.00 0.78, 1.30 0.96 0,73, 1,24 0,55
Modelo 2 1,12 0.87, 1.43 0.93 0.72, 1.21 1.01 0.78, 1.31 0.97 0.74, 1.27 0.61
Rim 413
Modelo 1 1.06 0.78, 1.44 0.96 0.70, 1.31 0.95 0.69, 1.31 1.15 0.85, 1.56 0.48
Modelo 2 1.06 0.77, 1.44 0.96 0.70, 1.32 0.96 0.69, 1.32 1.15 0.84, 1.58 0.48
Laringe 193
Modelo 1 1.12 0.70, 1.79 1.09 0.68, 1.75 1.36 0.87, 2.14 1.13 0.71, 1.82 0.44
Modelo 2 1,15 0,72, 1,85 1.15 0.71, 1.85 1.42 0.90, 2.25 1.12 0.69, 1.84 0.49
Fígado 233
Modelo 1 0.62 0.42, 0.90 0.57 0.39, 0.84 0.35 0.23, 0.56 0.66 0.45, 0.96 0.006
Modelo 2 0.63 0.43, 0.92 0.59 0.40, 0,86 0,36 0,23, 0,57 0,62 0,42, 0,91 0,004
HCC, modelo 2 150 0.67 0.41, 1.09 0.78 0.49, 1.24 0.36 0.20, 0.65 0.65 0.40, 1.07 0.03
Pulmão 3,940
Modelo 1 0.90 0.81, 0.97 0.8 0.73, 0.88 0.75 0.68, 0.82 0.73 0,66, 0,81 <0,0001
Modelo 2 0,92 0,84, 1.01 0.85 0.77, 0.94 0.80 0.72, 0.88 0.80 0.72, 0.88 <0.0001
Melanoma 136 >
Modelo 1 1.24 0.70, 2.22 1.07 0.59, 1.94 1.30 0.73, 2.29 1.60 0.96, 2.88 0.06
Modelo 2 1,20 0,67, 2,16 1,02 0,56, 1,86 1.22 0.68, 2.18 1.52 0.87, 2.67 0.13
Orofaringe 239
Modelo 1 0.92 0.60, 1.40 1.12 0.75, 1.67 0.99 0.65, 1.49 1.07 0.71, 1.61 0.66
Modelo 2 0,98 0,64, 1,50 1.21 0.81, 1.82 1.07 0.70, 1.64 1.14 0.74, 1.74 0.49
Pâncreas 454
Modelo 1 0.73 0.55, 0.98 0.69 0.52, 0.94 0,90 0,68, 1,18 0,89 0,67, 1,18 0,93
Modelo 2 0.72 0.54, 0.97 0.68 0.50, 0.92 0.87 0.66, 1.16 0.86 0.64, 1.15 0.77
Prostate 2,724
Modelo 1 1.08 0.95, 1.22 1.07 0.95, 1.21 1.12 0.99, 1.27 1.25 1.10, 1.41 0.0002
Modelo 2 1.09 0.96, 1.23 1.08 0.96, 1.23 1.14 1.00, 1.29 1.28 1.13, 1.45 <0.0001
Cancer Site e Modelb . Número de casos . Quintile of Baseline Serum Retinola . P de Tendência .
. . 2 . 3 . 4 . 5 . .
. . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . .
Câncer geral 10,798
Modelo 1 0.94 0.88, 0.99 0.91 0.86, 0.97 0,92 0,86, 0,97 0,93 0,88, 0,99 0,39
Modelo 2 0.95 0.90, 1.01 0.93 0.88, 0.99 0.94 0.89, 1.01 0.97 0.91, 1.03 0.43
Tracto Biliar 86 >
Modelo 1 1.01 0.50, 2.05 0.75 0.35, 1.60 1.59 0,83, 3,03 1,21 0,60, 2,41 0,28
Modelo 2 >1.02 0.50, 2.07 0.76 0.35, 1.64 1.59 0.82, 3.06 1.19 0.59, 2.42 0.33
Bexiga 789
Modelo 1 0.95 0.76, 1.18 0.96 0.76, 1.20 0,97 0,78, 1,22 1,01 0,81, 1,26 0,81
Modelo 2 0.94 0.75, 1.18 0.95 0.76, 1.18 0.96 0.77, 1.20 0.99 0.78, 1.24 0.97
Cérebro/CNS 78
Modelo 1 1.36 0.68, 2.69 1.00 0.48, 2.07 1.08 0.52, 2.21 0.90 0.42, 1.93 0.58
Modelo 2 0.72, 2.85 1.08 0.51, 2.26 1.18 0.57, 2.47 1.03 0.47, 2.25 0.85
Colorectum 878
Modelo 1 0.89 0.71, 1.11 1.05 0.85, 1.30 1.13 0.92, 1.40 1.03 0.83, 1.28 0.28
Modelo 2 0.89 0.71, 1.11 1.05 0.84, 1.30 1.12 0.91, 1.39 1.01 0.80, 1.26 0.40
ESCC 96
Modelo 1 0.89 0.46, 1.70 0.87 0.45, 1.66 0.88 0.46, 1.68 1.17 0.63, 2.16 0.55
Modelo 2 0.93 0.48, 1.77 0.92 0.48, 1.77 0.92 0.47, 1.78 1.16 0.61, 2.19 0.61
EGJA 151
Modelo 1 0.93 0.57, 1.51 0.89 0.55, 1.46 0.94 0.58, 1.53 0.71 0.41, 1.21 0.25
Modelo 2 0.93 0.57, 1.52 0.90 0.55, 1.47 0.94 0.57, 1.55 0.71 0.41, 1.24 0.28
GNCA 332
Modelo 1 1.06 0.75, 1.49 1.04 0.74, 1.47 1.16 0.83, 1.63 0.89 0.62, 1.28 0,69
Modelo 2 1,06 0,75, 1,50 1,05 0.74, 1.49 1.16 0.82, 1.63 0.89 0.61, 1.30 0.67
Hematológico 602 >
Modelo 1 1.11 0.86, 1.42 0.93 0.72, 1.21 1.00 0.78, 1.30 0.96 0.73, 1.24 0.55
Modelo 2 1.12 0.87, 1.43 0.93 0.72, 1.21 1.01 0.78, 1.31 0.97 0.74, 1.27 0.61
Rim 413
Modelo 1 1.06 0.78, 1.44 0.96 0.70, 1.31 0.95 0.69, 1.31 1.15 0,85, 1,56 0,48
Modelo 2 1,06 0.77, 1.44 0.96 0.70, 1.32 0.96 0.69, 1.32 1.15 0.84, 1.58 0.48
Laringe 193
Modelo 1 1.12 0.70, 1.79 1.09 0.68, 1.75 1.36 0.87, 2.14 1.13 0,71, 1,82 0,44
Modelo 2 1,15 0.72, 1.85 1.15 0.71, 1.85 1.42 0.90, 2.25 1.12 0.69, 1.84 0.49
Fígado 233
Modelo 1 0.62 0.42, 0.90 0.57 0.39, 0.84 0.35 0.23, 0.56 0.66 0,45, 0,96 0,006
Modelo 2 0,63 0,43, 0.92 0.59 0.40, 0.86 0.36 0.23, 0.57 0.62 0.42, 0.91 0.004
HCC, modelo 2 150 0,67 0,41, 1,09 0,78 0,49, 1,24 0,36 0.20, 0.65 0.65 0.40, 1.07 0.03
Pulmão 3,940
Modelo 1 0.90 0.81, 0.97 0.8 0.73, 0.88 0.75 0.68, 0.82 0.73 0.66, 0.81 <0.0001
Modelo 2 0.92 0.84, 1.01 0.85 0.77, 0.94 0.80 0.72, 0.88 0.80 0.72, 0.88 <0.0001
Melanoma 136 >
Modelo 1 1.24 0.70, 2.22 1.07 0.59, 1.94 1.30 0.73, 2.29 1.60 0.96, 2.88 0.06
Modelo 2 1,20 0,67, 2,16 1,02 0,56, 1,86 1.22 0.68, 2.18 1.52 0.87, 2.67 0.13
Orofaringe 239 >
Modelo 1 0.92 0.60, 1.40 1.12 0.75, 1.67 0.99 0.65, 1.49 1.07 0.71, 1.61 0.66
Modelo 2 0,98 0,64, 1,50 1,21 0,81, 1,82 1.07 0.70, 1.64 1.14 0.74, 1.74 0.49
Pâncreas 454
Modelo 1 0.73 0.55, 0.98 0.69 0.52, 0.94 0.90 0.68, 1.18 0.89 0.67, 1.18 0.93
Modelo 2 0,72 0,54, 0,97 0,68 0,50, 0,92 0.87 0.66, 1.16 0.86 0.64, 1.15 0.77
Prostate 2,724
Modelo 1 1.08 0.95, 1.22 1.07 0.95, 1.21 1.12 0.99, 1.27 1.25 1.10, 1.41 0.0002
Modelo 2 1.09 0.96, 1.23 1.08 0.96, 1.23 1.14 1.00, 1.29 1.28 1,13, 1,45 <0,0001

A abreviaturas: IC, intervalo de confiança; SNC, sistema nervoso central; EGJA, adenocarcinoma esofagogástrico juncional; ESCC, carcinoma esofágico escamoso celular; GNCA, adenocarcinoma gástrico não-cardíaco; CHC, carcinoma hepatocelular; FC, relação de perigo.

>

a Rectinol sérico basal em mg/L. Quintil 1 (referente): ≤483 (n = 5.883); quintil 2: 483,1-547 (n = 5.806); quintil 3: 547,1-607 (n = 5.841); quintil 4: 607,1-685 (n = 5.792); quintil 5: >685,1 (n = 5.782).

b Modelo 1 ajustado para a idade. Modelo 2 ajustado para idade, grupo de tratamento α-tocoferol, grupo de tratamento β-caroteno, número de cigarros fumados por dia, anos de fumo, índice de massa corporal, consumo de álcool, soro α-tocoferol, soro β-caroteno, e colesterol sérico. Quintil 1 é o referente.

Tabela 2

Associação entre o Retinol Sérico de Base e o Câncer Global e Local Específico no Alfa-Tocoferol, Beta-Caroteno Cancer Prevention Study, Finlândia, 1985-2012

Cancer Site and Modelb . Número de casos . Quintile of Baseline Serum Retinola . P de Tendência .
. . 2 . 3 . 4 . 5 . .
. . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . .
Câncer geral 10,798
Modelo 1 0.94 0.88, 0.99 0.91 0.86, 0.97 0.92 0.86, 0.97 0.93 0.88, 0.99 0.39
Modelo 2 0.95 0.90, 1.01 0.93 0.88, 0.99 0.94 0.89, 1.01 0.97 0.91, 1.03 0.43
Tracto Biliar 86 >
Modelo 1 1.01 0.50, 2.05 0.75 0.35, 1.60 1.59 0.83, 3.03 1.21 0.60, 2.41 0.28
Modelo 2 1,02 0,50, 2,07 0,76 0,35, 1,64 1,59 0,82, 3,06 1.19 0.59, 2.42 0.33
Bexiga 789
Modelo 1 0.95 0.76, 1.18 0.96 0.76, 1.20 0,97 0,78, 1,22 1,01 0,81, 1,26 0,81
Modelo 2 0.94 0.75, 1.18 0.95 0.76, 1.18 0.96 0.77, 1.20 0.99 0.78, 1.24 0.97
Cérebro/CNS 78
Modelo 1 1.36 0.68, 2.69 1.00 0.48, 2.07 1.08 0.52, 2.21 0.90 0.42, 1.93 0.58
Modelo 2 0.72, 2.85 1.08 0.51, 2.26 1.18 0.57, 2.47 1.03 0.47, 2.25 0.85
Colorectum 878
Modelo 1 0.89 0.71, 1.11 1.05 0.85, 1.30 1.13 0.92, 1.40 1.03 0.83, 1.28 0.28
Modelo 2 0.89 0.71, 1.11 1.05 0.84, 1.30 1.12 0.91, 1.39 1.01 0.80, 1.26 0.40
ESCC 96
Modelo 1 0.89 0.46, 1.70 0.87 0.45, 1.66 0.88 0.46, 1.68 1.17 0.63, 2.16 0.55
Modelo 2 0.93 0.48, 1.77 0.92 0.48, 1.77 0.92 0.47, 1.78 1.16 0.61, 2.19 0.61
EGJA 151
Modelo 1 0.93 0.57, 1.51 0.89 0.55, 1.46 0.94 0.58, 1.53 0.71 0.41, 1.21 0.25
Modelo 2 0.93 0.57, 1.52 0.90 0.55, 1.47 0.94 0.57, 1.55 0.71 0.41, 1.24 0.28
GNCA 332
Modelo 1 1.06 0.75, 1.49 1.04 0.74, 1.47 1.16 0.83, 1.63 0.89 0.62, 1.28 0.69
Modelo 2 1.06 0.75, 1.50 1.05 0.74, 1.49 1.16 0.82, 1.63 0.89 0.61, 1.30 0.67
Hematológico 602 >
Modelo 1 1.11 0.86, 1.42 0.93 0.72, 1.21 1.00 0.78, 1.30 0.96 0.73, 1.24 0.55
Modelo 2 1,12 0,87, 1,43 0.93 0.72, 1.21 1.01 0.78, 1.31 0.97 0.74, 1.27 0.61
Rim 413
Modelo 1 1.06 0.78, 1.44 0.96 0.70, 1.31 0.95 0.69, 1.31 1.15 0.85, 1.56 0.48
Modelo 2 1.06 0.77, 1.44 0.96 0.70, 1.32 0.96 0.69, 1.32 1.15 0.84, 1.58 0.48
Laringe 193
Modelo 1 1.12 0.70, 1.79 1.09 0.68, 1.75 1.36 0.87, 2.14 1.13 0.71, 1.82 0,44
Modelo 2 1,15 0,72, 1,85 1.15 0.71, 1.85 1.42 0.90, 2.25 1.12 0.69, 1.84 0.49
Fígado 233
Modelo 1 0.62 0.42, 0.90 0.57 0.39, 0.84 0.35 0.23, 0.56 0.66 0,45, 0,96 0,006
Modelo 2 0.63 0.43, 0.92 0.59 0.40, 0.86 0.36 0.23, 0.57 0.62 0,42, 0,91 0,004
HCC, modelo 2 150 0.67 0.41, 1.09 0.78 0.49, 1.24 0.36 0.20, 0.65 0.65 0.40, 1.07 0.03
Pulmão 3,940
Modelo 1 0.90 0.81, 0.97 0.8 0.73, 0.88 0.75 0,68, 0,82 0,73 0,66, 0,81 <0,0001
Modelo 2 0.92 0.84, 1.01 0.85 0.77, 0.94 0.80 0.72, 0.88 0.80 0.72, 0.88 <0.0001
Melanoma 136 >
Modelo 1 1.24 0.70, 2.22 1.07 0.59, 1.94 1.30 0.73, 2.29 1.60 0.96, 2.88 0.06
Modelo 2 1,20 0,67, 2,16 1.02 0.56, 1.86 1.22 0.68, 2.18 1.52 0.87, 2.67 0.13
Orofaringe 239 >
Modelo 1 0.92 0.60, 1.40 1.12 0.75, 1.67 0.99 0.65, 1.49 1.07 0,71, 1,61 0,66
Modelo 2 0,98 0,64, 1.50 1.21 0.81, 1.82 1.07 0.70, 1.64 1.14 0.74, 1.74 0.49
Pâncreas 454
Modelo 1 0.73 0.55, 0.98 0.69 0.52, 0.94 0.90 0.68, 1.18 0.89 0.67, 1.18 0.93
Modelo 2 0.72 0.54, 0.97 0.68 0.50, 0.92 0.87 0.66, 1.16 0.86 0.64, 1.15 0.77
Prostate 2,724
Modelo 1 1.08 0.95, 1.22 1.07 0.95, 1.21 1.12 0.99, 1.27 1.25 1.10, 1.41 0.0002
Modelo 2 1.09 0.96, 1.23 1.08 0.96, 1.23 1.14 1.00, 1.29 1.28 1.13, 1.45 <0.0001
Site e Modelb de cancro . Número de casos . Quintile of Baseline Serum Retinola . P de Tendência .
. . 2 . 3 . 4 . 5 . .
. . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . .
Câncer geral 10,798
Modelo 1 0.94 0.88, 0.99 0.91 0.86, 0.97 0,92 0,86, 0,97 0,93 0,88, 0,99 0,39
Modelo 2 0.95 0.90, 1.01 0.93 0.88, 0.99 0.94 0.89, 1.01 0.97 0.91, 1.03 0.43
Tracto Biliar 86 >
Modelo 1 1.01 0.50, 2.05 0.75 0.35, 1.60 1.59 0.83, 3.03 1.21 0,60, 2,41 0,28
Modelo 2 1.02 0.50, 2.07 0.76 0.35, 1.64 1.59 0.82, 3.06 1.19 0.59, 2.42 0.33
Bexiga 789
Modelo 1 0.95 0.76, 1.18 0.96 0.76, 1.20 0.97 0.78, 1.22 1.01 0,81, 1,26 0,81
Modelo 2 >0.94 0.75, 1.18 0.95 0.76, 1.18 0.96 0.77, 1.20 0.99 0.78, 1.24 0.97
Cérebro/CNS 78
Modelo 1 1.36 0.68, 2.69 1.00 0.48, 2.07 1.08 0.52, 2.21 0.90 0.42, 1.93 0,58
Modelo 2 0,72, 2,85 1.08 0.51, 2.26 1.18 0.57, 2.47 1.03 0.47, 2.25 0.85
Colorectum 878 >
Modelo 1 0.89 0.71, 1.11 1.05 0.85, 1.30 1.13 0.92, 1.40 1.03 0.83, 1.28 0.28
Modelo 2 0.89 0.71, 1.11 1.05 0.84, 1.30 1.12 0.91, 1.39 1.01 0.80, 1.26 0.40
ESCC 96
Modelo 1 0.89 0.46, 1.70 0.87 0.45, 1.66 0.88 0.46, 1.68 1.17 0,63, 2,16 0,55
Modelo 2 >0.93 0.48, 1.77 0.92 0.48, 1.77 0.92 0.47, 1.78 1.16 0.61, 2.19 0.61
EGJA 151
Modelo 1 0.93 0.57, 1.51 0.89 0.55, 1.46 0.94 0.58, 1.53 0.71 0.41, 1.21 0.25
Modelo 2 0.93 0.57, 1.52 0.90 0.55, 1.47 0.94 0.57, 1.55 0.71 0.41, 1.24 0.28
GNCA 332
Modelo 1 1.06 0.75, 1.49 1.04 0.74, 1.47 1.16 0.83, 1.63 0.89 0.62, 1.28 0.69
Modelo 2 1,06 0,75, 1,50 1.05 0.74, 1.49 1.16 0.82, 1.63 0.89 0.61, 1.30 0.67
Hematológico 602 >
Modelo 1 1.11 0.86, 1.42 0.93 0.72, 1.21 1.00 0.78, 1.30 0.96 0.73, 1.24 0.55
Modelo 2 1.12 0.87, 1.43 0.93 0.72, 1.21 1.01 0.78, 1.31 0.97 0.74, 1.27 0.61
Rim 413
Modelo 1 1.06 0.78, 1.44 0.96 0.70, 1.31 0.95 0.69, 1.31 1.15 0,85, 1,56 0,48
Modelo 2 1.06 0.77, 1.44 0.96 0.70, 1.32 0.96 0.69, 1.32 1.15 0.84, 1.58 0.48
Laringe 193
Modelo 1 1.12 0.70, 1.79 1.09 0.68, 1.75 1.36 0.87, 2.14 1.13 0,71, 1,82 0,44
Modelo 2 1.15 0.72, 1.85 1.15 0.71, 1.85 1.42 0.90, 2.25 1.12 0.69, 1.84 0.49
Fígado 233
Modelo 1 0.62 0.42, 0.90 0.57 0.39, 0.84 0.35 0.23, 0.56 0.66 0,45, 0,96 0,006
Modelo 2 0,63 0.43, 0.92 0.59 0.40, 0.86 0.36 0.23, 0.57 0.62 0.42, 0.91 0.004
HCC, modelo 2 150 0,67 0,41, 1,09 0,78 0,49, 1,24 0,36 0.20, 0.65 0.65 0.40, 1.07 0.03
Pulmão 3,940
Modelo 1 0.90 0.81, 0.97 0.8 0.73, 0.88 0.75 0.68, 0.82 0.73 0.66, 0.81 <0.0001
Modelo 2 0,92 0,84, 1,01 0,85 0,77, 0,94 0,80 0.72, 0.88 0.80 0.72, 0.88 <0.0001
Melanoma 136 >
Modelo 1 1.24 0.70, 2.22 1.07 0.59, 1.94 1.30 0.73, 2.29 1.60 0.96, 2.88 0.06
Modelo 2 1,20 0,67, 2,16 1,02 0,56, 1,86 1.22 0.68, 2.18 1.52 0.87, 2.67 0.13
Orofaringe 239 >
Modelo 1 0.92 0.60, 1.40 1.12 0.75, 1.67 0.99 0.65, 1.49 1.07 0.71, 1.61 0.66
Modelo 2 0,98 0,64, 1,50 1,21 0,81, 1,82 1.07 0.70, 1.64 1.14 0.74, 1.74 0.49
Pâncreas 454
Modelo 1 0.73 0.55, 0.98 0.69 0.52, 0.94 0.90 0.68, 1.18 0.89 0.67, 1.18 0.93
Modelo 2 0,72 0,54, 0,97 0,68 0,50, 0,92 0.87 0.66, 1.16 0.86 0.64, 1.15 0.77
Prostate 2,724
Modelo 1 1.08 0.95, 1.22 1.07 0.95, 1.21 1.12 0.99, 1.27 1.25 1.10, 1.41 0.0002
Modelo 2 1.09 0.96, 1.23 1.08 0.96, 1.23 1.14 1.00, 1.29 1.28 1,13, 1,45 <0,0001

A abreviaturas: IC, intervalo de confiança; SNC, sistema nervoso central; EGJA, adenocarcinoma esofagogástrico juncional; ESCC, carcinoma esofágico escamoso celular; GNCA, adenocarcinoma gástrico não-cardíaco; CHC, carcinoma hepatocelular; FC, relação de perigo.

>

a Rectinol sérico basal em mg/L. Quintil 1 (referente): ≤483 (n = 5.883); quintil 2: 483,1-547 (n = 5.806); quintil 3: 547,1-607 (n = 5.841); quintil 4: 607,1-685 (n = 5.792); quintil 5: >685,1 (n = 5.782).

b Modelo 1 ajustado para a idade. Modelo 2 ajustado para idade, grupo de tratamento α-tocoferol, grupo de tratamento β-caroteno, número de cigarros fumados por dia, anos de fumo, índice de massa corporal, consumo de álcool, soro α-tocoferol, soro β-caroteno, e colesterol sérico. O Quintil 1 é o referencial.

Tabela 3

Associação entre o Retinol do Soro de Base e o Câncer Geral, Estratificado por Modificadores de Potencial Efeito, no Alfa-Tocoferol, Estudo de Prevenção do Câncer Beta-Caroteno, Finlândia, 1985-2012

Subgrupoa . Número de casos . Quintile of Baseline Serum Retinolb,c . P para Interacção .
. . 2 . 3 . 4 . 5 . .
. . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . .
Grupo de suplementação do estudo
β-caroteno 0.62
Sim 5,441 0.91 0.84, 0.99 0.92 0.85, 1.00 0.89 0.82, 0.97 0.93 0.86, 1.01
Não 5,386 0,97 0,89, 1,06 0.92 0.84, 1.00 0.95 0.87, 1.04 0.94 0.86, 1.03
α-tocoferol 0.13
Sim 5,386 0.90 0.83, 0.98 0.92 0.85, 1.00 0.87 0.80, 0.94 0,93 0,85, 1,01
Não 5,441 0.98 0,90, 1,07 0,91 0,84, 0,99 0,98 0,90, 1,06 0,94 0,86, 1,03
Não. de cigarros fumados por dia 0.36
<20 3,694 0.89 0.80, 0.98 0.92 0.83, 1.01 0.92 0.83, 1.01 0.96 0.86, 1.06
≥20 7,133 0.98 0,91, 1,05 0,92 0,86, 0,99 0,92 0,86, 0,99 0,93 0,86, 1,00
Não. de anos fumados regularmente 0.08
<36 4,461 0.94 0.85, 1.04 0.97 0.88, 1.07 0.98 0.89, 1.08 1.02 0.93, 1.12
≥36 6,366 0.95 0.88, 1.02 0.9 0.83, 0.97 0.9 0.83, 0.97 0.9 0.83, 0.97
Índice de massa corporal 0.21
<26 5,649 1.00 0.92, 1.08 0.96 0.88, 1.03 0.98 0.90, 1.06 0.98 0.90, 1.07
≥26 5,178 0.88 0.80, 0.96 0.87 0.80, 0.96 0.86 0.79, 0.94 0.89 0.81, 0.97
Consumo de álcool, g 0.32
<11 5,793 0.98 0.90, 1.05 0.92 0.85, 0.99 0.96 0.89, 1.04 0.95 0.87, 1.04
≥11 5,034 0.88 0.80, 0.97 0.89 0.81, 0.97 0.84 0.77, 0.93 0.87 0.79, 0.95
Serum α-tocoferol, mg/L 0.88
<11.5 5,499 0.93 0.86, 1.00 0.92 0.85, 1.00 0.94 0.87, 1.02 0.94 0.86, 1.03
≥11.5 5,328 0.98 0.89, 1.08 0.94 0.86, 1.03 0.94 0.86, 1.03 0.98 0.89, 1.07
Serum β-caroteno, μg/L 0.15
<170 5,283 0.91 0.84, 0.99 0.85 0.78, 0.92 0.9 0.83, 0.98 0.9 0.83, 0.98
≥170 5,544 0.97 0.90, 1.06 0.99 0.91, 1.07 0.94 0.86, 1.02 0.94 0.86, 1.03
Soro colesterol total, mmol/L 0.11
<6.14 5,449 0.89 0.82, 0.96 0.88 0.81, 0.95 0.91 0.85, 1.00 0.94 0.86, 1.02
≥6.14 5,378 1.03 0.94, 1.13 0.98 0.90, 1.08 0.96 0.87, 1.05 0.97 0.89, 1.06
Age, anos 0.39
<57 4,897 0.95 0.86, 1.04 0.93 0.85, 1.03 0.95 0.87, 1.05 0.99 0.91, 1.09
≥57 5,930 0.94 0.87, 1.02 0.91 0.85, 0.99 0.9 0.83, 0.98 0.89 0.82, 0.97
Tempo de acompanhamento, anos 0.16
<10 4,001 0.97 0.88, 1.06 1.04 0.94, 1.14 1.03 0.93, 1.13 0.95 0.86, 1.04
≥10 6,826 1.00 0.93, 1.08 0.95 0.88, 1.02 0.98 0.91, 1.06 0.99 0.91, 1.07
Subgrupoa . Número de casos . Quintile of Baseline Serum Retinolb,c . P para Interacção .
. . 2 . 3 . 4 . 5 . .
. . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . .
Grupo de suplementação do estudo
β-caroteno 0.62
Sim 5,441 0,91 0,84, 0,99 0,92 0,85, 1,00 0,89 0,82, 0.97 0,93 0,86, 1,01
Não 5,386 0.97 0.89, 1.06 0.92 0.84, 1.00 0.95 0.87, 1.04 0.94 0.86, 1.03
α-tocoferol 0.13
Sim 5,386 0,90 0,83, 0,98 0.92 0.85, 1.00 0.87 0.80, 0.94 0.93 0.85, 1.01
Não 5,441 0.98 0.90, 1.07 0.91 0.84, 0.99 0.98 0.90, 1.06 0.94 0,86, 1,03
Não. de cigarros fumados por dia 0.36
<20 3,694 0.89 0.80, 0.98 0.92 0.83, 1.01 0.92 0.83, 1.01 0.96 0.86, 1.06
≥20 7,133 0.98 0.91, 1.05 0.92 0.86, 0.99 0.92 0.86, 0.99 0.93 0.86, 1,00
Não. de anos fumados regularmente 0.08
<36 4,461 0.94 0.85, 1.04 0.97 0.88, 1.07 0.98 0.89, 1.08 1.02 0.93, 1.12
≥36 6,366 0.95 0.88, 1.02 0.9 0.83, 0.97 0.9 0.83, 0.97 0.9 0.83, 0.97
Índice de massa corporal 0.21
<26 5,649 1.00 0.92, 1.08 0.96 0.88, 1.03 0.98 0.90, 1.06 0.98 0.90, 1.07
≥26 5,178 0.88 0.80, 0.96 0.87 0.80, 0.96 0.86 0.79, 0.94 0.89 0.81, 0.97
Consumo de álcool, g 0.32
<11 5,793 0.98 0.90, 1.05 0.92 0.85, 0.99 0.96 0.89, 1.04 0.95 0.87, 1.04
≥11 5,034 0.88 0.80, 0.97 0.89 0.81, 0.97 0.84 0.77, 0.93 0.87 0.79, 0.95
Serum α-tocoferol, mg/L 0.88
<11.5 5,499 0.93 0.86, 1.00 0.92 0.85, 1.00 0.94 0.87, 1.02 0.94 0.86, 1.03
≥11.5 5,328 0.98 0.89, 1.08 0.94 0.86, 1.03 0.94 0.86, 1.03 0.98 0.89, 1.07
Serum β-caroteno, μg/L 0.15
<170 5,283 0.91 0.84, 0.99 0.85 0.78, 0.92 0.9 0.83, 0.98 0.9 0.83, 0.98
≥170 5,544 0.97 0.90, 1.06 0.99 0.91, 1.07 0.94 0.86, 1.02 0.94 0.86, 1.03
Soro colesterol total, mmol/L 0.11
<6.14 5,449 0.89 0.82, 0.96 0.88 0.81, 0.95 0.91 0.85, 1.00 0.94 0.86, 1.02
≥6.14 5,378 1.03 0.94, 1.13 0.98 0.90, 1.08 0.96 0.87, 1.05 0.97 0.89, 1.06
Age, anos 0.39
<57 4,897 0.95 0.86, 1.04 0.93 0.85, 1.03 0.95 0.87, 1.05 0.99 0.91, 1.09
≥57 5,930 0.94 0.87, 1.02 0.91 0.85, 0.99 0.9 0.83, 0.98 0.89 0.82, 0.97
Tempo de acompanhamento, anos 0.16
<10 4,001 0.97 0.88, 1.06 1.04 0.94, 1.14 1.03 0.93, 1.13 0.95 0.86, 1.04
≥10 6,826 1.00 0.93, 1.08 0.95 0.88, 1.02 0.98 0.91, 1.06 0,99 0,91, 1,07

A abreviaturas: CI, intervalo de confiança; FC, relação de perigo.

a Subgrupos foram baseados em valores medianos, a não ser que se observe o contrário.

b Retinol sérico de linha de base em mg/L. Quintil 1 (referente): ≤483 (n = 5.883); quintil 2: 483,1-547 (n = 5.806); quintil 3: 547,1-607 (n = 5.841); quintil 4: 607,1-685 (n = 5.792); quintil 5: >685,1 (n = 5.782).

c Ajustado para a idade. Quintil 1 é o referente.

d Peso (kg)/altura (m)2.

>

> Tabela 3

Associação entre o Retinol do Soro de Base e o Câncer Geral, Estratificado por Modificadores de Efeito Potencial, no Alfa-Tocoferol, Estudo de Prevenção do Câncer Beta-Caroteno, Finlândia, 1985-2012

Subgrupoa . Número de casos . Quintile of Baseline Serum Retinolb,c . P para Interacção .
. . 2 . 3 . 4 . 5 . .
. . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . .
Grupo de suplementação do estudo
β-caroteno 0.62
Sim 5,441 0.91 0.84, 0.99 0.92 0.85, 1.00 0.89 0.82, 0.97 0.93 0,86, 1,01
Não 5,386 0,97 0.89, 1.06 0.92 0.84, 1.00 0.95 0.87, 1.04 0.94 0.86, 1.03
α-tocoferol 0.13
Sim 5,386 0,90 0,83, 0,98 0,92 0,85, 1,00 0,87 0,80, 0,94 0.93 0,85, 1,01
Não 5,441 0,98 0,90, 1,07 0,91 0,84, 0,99 0.98 0,90, 1,06 0,94 0,86, 1,03
Não. de cigarros fumados por dia 0.36
<20 3,694 0.89 0.80, 0.98 0.92 0.83, 1.01 0.92 0.83, 1.01 0.96 0.86, 1.06
≥20 7,133 0.98 0,91, 1,05 0,92 0,86, 0,99 0,92 0,86, 0,99 0,93 0,86, 1,00
Não. de anos fumados regularmente 0.08
<36 4,461 0.94 0.85, 1.04 0.97 0.88, 1.07 0.98 0.89, 1.08 1.02 0.93, 1.12
≥36 6,366 0.95 0.88, 1.02 0.9 0.83, 0.97 0.9 0.83, 0.97 0.9 0.83, 0.97
Índice de massa corporal 0.21
<26 5,649 1.00 0.92, 1.08 0.96 0.88, 1.03 0.98 0.90, 1.06 0.98 0.90, 1.07
≥26 5,178 0.88 0.80, 0.96 0.87 0.80, 0.96 0.86 0.79, 0.94 0.89 0.81, 0.97
Consumo de álcool, g 0.32
<11 5,793 0.98 0.90, 1.05 0.92 0.85, 0.99 0.96 0.89, 1.04 0.95 0.87, 1.04
≥11 5,034 0.88 0.80, 0.97 0.89 0.81, 0.97 0.84 0.77, 0.93 0.87 0.79, 0.95
Serum α-tocopherol, mg/L 0.88
<11.5 5,499 0.93 0.86, 1.00 0.92 0.85, 1.00 0.94 0.87, 1.02 0.94 0.86, 1.03
≥11.5 5,328 0.98 0.89, 1.08 0.94 0.86, 1.03 0.94 0.86, 1.03 0.98 0.89, 1.07
Serum β-caroteno, μg/L 0.15
<170 5,283 0.91 0.84, 0.99 0.85 0.78, 0.92 0.9 0.83, 0.98 0.9 0.83, 0.98
≥170 5,544 0.97 0.90, 1.06 0.99 0.91, 1.07 0.94 0.86, 1.02 0.94 0.86, 1.03
Soro colesterol total, mmol/L 0.11
<6.14 5,449 0.89 0.82, 0.96 0.88 0.81, 0.95 0.91 0.85, 1.00 0.94 0.86, 1.02
≥6.14 5,378 1.03 0.94, 1.13 0.98 0.90, 1.08 0.96 0.87, 1.05 0.97 0.89, 1.06
Age, anos 0.39
<57 4,897 0.95 0.86, 1.04 0.93 0.85, 1.03 0.95 0.87, 1.05 0.99 0.91, 1.09
≥57 5,930 0.94 0.87, 1.02 0.91 0.85, 0.99 0.9 0.83, 0.98 0.89 0.82, 0.97
Tempo de acompanhamento, anos 0.16
<10 4,001 0.97 0.88, 1.06 1.04 0.94, 1.14 1.03 0.93, 1.13 0.95 0.86, 1.04
≥10 6,826 1.00 0.93, 1.08 0.95 0.88, 1.02 0.98 0.91, 1.06 0.99 0.91, 1.07
Subgrupoa . Número de casos . Quintile of Baseline Serum Retinolb,c . P para Interacção .
. . 2 . 3 . 4 . 5 . .
. . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . HR . 95% CI . .
Grupo de suplementação do estudo
β-caroteno 0.62
Sim 5,441 0.91 0.84, 0.99 0.92 0.85, 1.00 0.89 0.82, 0.97 0.93 0.86, 1.01
Não 5,386 0,97 0,89, 1,06 0.92 0.84, 1.00 0.95 0.87, 1.04 0.94 0.86, 1.03
α-tocoferol 0.13
Sim 5,386 0.90 0.83, 0.98 0.92 0.85, 1.00 0.87 0.80, 0.94 0,93 0,85, 1,01
Não 5,441 0.98 0,90, 1,07 0,91 0,84, 0,99 0,98 0,90, 1,06 0,94 0,86, 1,03
Não. de cigarros fumados por dia 0.36
<20 3,694 0.89 0.80, 0.98 0.92 0.83, 1.01 0.92 0.83, 1.01 0.96 0.86, 1.06
≥20 7,133 0.98 0,91, 1,05 0,92 0,86, 0,99 0,92 0,86, 0,99 0,93 0,86, 1,00
Não. de anos fumados regularmente 0.08
<36 4,461 0.94 0.85, 1.04 0.97 0.88, 1.07 0.98 0.89, 1.08 1.02 0.93, 1.12
≥36 6,366 0.95 0.88, 1.02 0.9 0.83, 0.97 0.9 0.83, 0.97 0.9 0.83, 0.97
Índice de massa corporal 0.21
<26 5,649 1.00 0.92, 1.08 0.96 0.88, 1.03 0.98 0.90, 1.06 0.98 0.90, 1.07
≥26 5,178 0.88 0.80, 0.96 0.87 0.80, 0.96 0.86 0.79, 0.94 0.89 0.81, 0.97
Consumo de álcool, g 0.32
<11 5,793 0.98 0.90, 1.05 0.92 0.85, 0.99 0.96 0.89, 1.04 0.95 0.87, 1.04
≥11 5,034 0.88 0.80, 0.97 0.89 0.81, 0.97 0.84 0.77, 0.93 0.87 0.79, 0.95
Serum α-tocopherol, mg/L 0.88
<11.5 5,499 0.93 0.86, 1.00 0.92 0.85, 1.00 0.94 0.87, 1.02 0.94 0.86, 1.03
≥11.5 5,328 0.98 0.89, 1.08 0.94 0.86, 1.03 0.94 0.86, 1.03 0.98 0.89, 1.07
Serum β-caroteno, μg/L 0.15
<170 5,283 0.91 0.84, 0.99 0.85 0.78, 0.92 0.9 0.83, 0.98 0.9 0.83, 0.98
≥170 5,544 0.97 0.90, 1.06 0.99 0.91, 1.07 0.94 0.86, 1.02 0.94 0.86, 1.03
Soro colesterol total, mmol/L 0.11
<6.14 5,449 0.89 0.82, 0.96 0.88 0.81, 0.95 0.91 0.85, 1.00 0.94 0.86, 1.02
≥6.14 5,378 1.03 0.94, 1.13 0.98 0.90, 1.08 0.96 0.87, 1.05 0.97 0.89, 1.06
Age, anos 0.39
<57 4,897 0.95 0.86, 1.04 0.93 0.85, 1.03 0.95 0.87, 1.05 0.99 0.91, 1.09
≥57 5,930 0.94 0.87, 1.02 0.91 0.85, 0.99 0.9 0.83, 0.98 0.89 0.82, 0.97
Tempo de acompanhamento, anos 0.16
<10 4,001 0.97 0.88, 1.06 1.04 0.94, 1.14 1.03 0.93, 1.13 0.95 0.86, 1.04
≥10 6,826 1.00 0.93, 1.08 0.95 0.88, 1.02 0.98 0.91, 1.06 0,99 0,91, 1,07

A abreviaturas: CI, intervalo de confiança; FC, relação de perigo.

a Subgrupos foram baseados em valores medianos, a não ser que se observe o contrário.

b Retinol sérico de linha de base em mg/L. Quintil 1 (referente): ≤483 (n = 5.883); quintil 2: 483,1-547 (n = 5.806); quintil 3: 547,1-607 (n = 5.841); quintil 4: 607,1-685 (n = 5.792); quintil 5: >685,1 (n = 5.782).

c Ajustado para a idade. Quintil 1 é o referido.

d Peso (kg)/altura (m)2.

Câncer específico do local

Quando foram examinados locais individuais de câncer, foram observadas associações estatisticamente significativas entre retinol sérico e cânceres de fígado, próstata e pulmão. O retinol sérico mais elevado foi associado com maior risco de melanoma, mas isto não foi estatisticamente significativo. O retinol sérico não foi associado a outros locais de câncer examinados.

Câncer de fígado

Retinol sérico de base mais alta foi associado a um risco reduzido de câncer de fígado (para quintil 5 vs. 1, FC ajustado multivariável = 0,62, IC 95%: 0,42, 0,91; P para tendência = 0,004) (Tabela 2). Este achado não foi alterado quando foram excluídos os casos diagnosticados dentro de 2 anos da coleta de sangue (para quintil 5 vs. 1, FC = 0,66, IC 95%: 0,44, 0,98; P para tendência = 0,01) (Tabela 2) ou quando limitado ao carcinoma hepatocelular (para quintil 5 vs. 1, FC = 0,65, IC 95%: 0,40, 1,07; P para tendência = 0,03). Não foram observadas interações significativas entre o retinol sérico e qualquer um dos fatores examinados, exceto o tempo de seguimento (<10 anos, para quintil 5 vs. 1, FC = 0,45, IC 95%: 0,24, 0,84; ≥10 anos, para quintil 5 vs. 1, FC = 0,91, IC 95%: 0,55, 1,48; P para tendência = 0.003) (Tabela Web 3).

Câncer de próstata

Retinol sérico de base mais alta foi significativamente associado ao aumento do risco de câncer de próstata (para quintil 5 vs. 1, FC ajustado multivariável = 1,28, IC 95%: 1,13, 1,45; P para tendência < 0,0001) (Tabela 2, Tabela Web 1). Este achado permaneceu mesmo quando os casos diagnosticados dentro de 2 anos após a coleta de sangue foram excluídos (para quintil 5 vs. 1, FC = 1,30, IC 95%: 1,15, 1,48; P para tendência < 0,0001) (Tabela 2, Web). Não foram observadas interações estatisticamente significativas com nenhum dos fatores examinados (Web Tabela 4).

Câncer de pulmão

Retinol sérico basal foi associado a menor risco de câncer de pulmão (para quintil 5 vs. 1, FC ajustada multivariável = 0,80, IC 95%: 0,72, 0,88; P para tendência < 0,0001) (Tabela 2, Web Tabela 1). Este achado permaneceu mesmo quando os casos diagnosticados dentro de 2 anos após a coleta de sangue foram excluídos (para quintil 5 vs. 1, FC = 0,80, IC 95%: 0,72, 0,89; P para tendência < 0,0001) (Tabela 2, Web). Não foram observadas interações estatisticamente significativas (Tabela Web 5) e nenhuma diferença na associação entre os subtipos histológicos (Tabela Web 6).

DISCUSSÃO

Neste estudo, avaliamos prospectivamente a associação entre as concentrações séricas de retinol e os cânceres gerais e específicos do local. Embora o estado do retinol não estivesse associado ao câncer geral após o ajuste para potenciais confundidores, os homens com retinol sérico mais elevado apresentavam risco aumentado de câncer de próstata e diminuído o risco de câncer de pulmão e fígado.

A associação inversa entre retinol e câncer de fígado é consistente com um relatório publicado anteriormente desta coorte baseado em 208 casos diagnosticados até 2009 (9). Dois outros estudos prospectivos avaliando o retinol sérico prediagnóstico em participantes com infecção crônica por hepatite B mostraram que o retinol elevado está associado a risco reduzido de câncer de fígado (10, 11). Como o retinol é armazenado e liberado na circulação do fígado, baixas concentrações séricas podem resultar de anormalidades hepáticas ou de câncer hepático não diagnosticado. Entretanto, não observamos alteração na associação entre retinol sérico e risco de câncer de fígado quando casos diagnosticados dentro de 2 ou 5 anos após a coleta de sangue foram excluídos, sugerindo que a causa reversa não foi um problema importante em nosso estudo prospectivo.

Também demonstramos uma associação de risco inversa entre retinol sérico e câncer de pulmão, consistente com uma recente revisão sistemática de análises prospectivas (16). Por exemplo, foi demonstrada uma associação inversa em vários estudos (14-17, 31), incluindo dois grandes ensaios de quimioprevenção do caroteno β, o Estudo ATBC (1.644 casos de cancro do pulmão diagnosticados até 31 de Dezembro de 1998, em comparação com o presente estudo com 3.924 casos) e o Ensaio de Eficácia do Beta-Caroteno e Retinol (291 casos de cancro do pulmão do sexo masculino e 132 casos de cancro do pulmão do sexo feminino). Estes ensaios mostraram que o retinol sérico de suplementação mais elevado estava associado a um menor risco de incidência de cancro do pulmão (17, 31), embora tenham demonstrado uma maior incidência de cancro do pulmão em fumadores aleatorizados para receberem altas doses β-caroteno ou β-caroteno mais suplementos de vitamina A (32, 33).

Em contraste com o cancro do pulmão e do fígado, observámos uma associação positiva entre o retinol sérico e o cancro da próstata. Nossos achados são consistentes com uma análise conjunta de 15 estudos (25) e com um relatório previamente publicado da coorte ATBC baseado em 2.041 casos que foram diagnosticados até 30 de abril de 2006 (comparado com 2.724 casos de câncer de próstata na análise atual) (24). Uma associação positiva entre retinol e câncer de próstata também foi relatada no Estudo de Prevenção do Câncer de Próstata (27). Um estudo recente de retinol circulatório pré-diagnóstico e câncer de próstata positivo por fusão de genes (que tem um prognóstico ruim) foi nulo (34), e outro demonstrou uma associação inversa (13).

Poucos estudos prospectivos examinaram a associação entre o retinol sérico e os outros locais de câncer que examinamos. O retinol circulatório tem sido associado inversamente com linfoma não-Hodgkin (35), câncer de bexiga (36), câncer gástrico (18) e câncer renal (23), mas não com risco de melanoma (37), câncer de esôfago (18) ou câncer colorretal (38). Estudos adicionais são necessários para esclarecer estas associações.

Estudos demonstraram que os derivados da vitamina A têm propriedades anticarcinogênicas e tumorigênicas. As células cancerígenas derivam sua energia da glicólise em vez da fosforilação oxidativa sob concentração normal de oxigênio. Assim, as células cancerígenas têm energia suficiente para proliferar rapidamente. Este fenómeno, o efeito Warburg, é considerado como uma marca registrada das células cancerígenas (39). Estudos experimentais mostraram que o ácido retinóico tem efeitos anticancerígenos através da supressão da glicólise com proteína quinase ativada por AMP (40). Além disso, os retinóides podem melhorar a resistência à insulina ativando as vias de sinalização da leptina no carcinoma hepatocelular (41). Essas vias podem nos ajudar a entender a associação inversa entre retinol sérico e câncer de fígado.

Mecanismos transversais foram levantadas hipóteses para explicar o papel inconsistente dos retinóides no câncer de pulmão. Em geral, é aceito que enquanto β-caroteno e retinol em doses fisiológicas derivadas do consumo de frutas e vegetais são protetores, a suplementação em altas doses, particularmente no contexto da exposição à fumaça do cigarro, é prejudicial. Altos níveis de β-caroteno ativam as enzimas citocromo P450, levando ao aumento da ativação dos precarcinogênicos da fumaça do tabaco e à formação de metabólitos alternativos e nocivos de β-caroteno e retinol (42).

Nossa observação de uma associação positiva entre retinol sérico e câncer de próstata contrasta com achados de estudos experimentais de retinóides (43). Por exemplo, o ácido retinóico ativa Rb, um gene supressor do tumor, no carcinoma linfonodal da próstata (LNCaP), que reduz a expressão das proteínas dos receptores androgênicos e aumenta a apoptose (44). Também tem sido proposto que o ácido retinóico inibe a proliferação de células cancerosas da próstata, aumentando a expressão de p27 através do up-regulation do kinase-5 dependente da ciclina (45). Enquanto tais experiências sugerem propriedades anticarcinogênicas, outras indicam um papel do retinol na progressão do tumor através do aumento da proliferação e desdiferenciação celular (46). Além disso, nosso estudo assume que o retinol sérico é representativo das concentrações teciduais de retinol; entretanto, a correlação entre retinol sérico e retinol intraprostático tem se mostrado baixa e inversa (44). Não está claro se a correlação entre as concentrações de retinol circulante e de retinol tecidual é diferente por local do órgão e se isto poderia explicar parcialmente as diferentes associações observadas para os cânceres de fígado e pulmão em comparação com o câncer de próstata.

Forças do nosso estudo incluem o grande tamanho da coorte e o número de cânceres incidentes, a determinação de casos com base na população através de registros nacionais, e um longo período de acompanhamento de mais de 2 décadas. O presente estudo é, ao nosso conhecimento, o maior para examinar a associação do retinol sérico com numerosos locais de câncer em uma única análise. Além disso, foram disponibilizadas informações sobre muitos potenciais confundidores e modificadores de efeitos para a análise. O retinol sérico foi medido para todos os participantes do estudo em um único laboratório dedicado na Finlândia. Uma limitação do nosso estudo é que todos os participantes eram homens fumadores, pelo que os resultados podem não ser generalizáveis a outras populações, tais como não fumadores ou mulheres. No entanto, a intensidade ou duração do tabagismo não modificou ou confundiu significativamente a associação entre o retinol sérico e o câncer, e assim os resultados podem ser aplicáveis a não fumantes.

Nossos resultados sugerem que o papel do retinol no risco de câncer pode ser diferente por sítio de órgão, com associações benéficas para câncer de pulmão e de fígado, uma associação prejudicial para o câncer de próstata, e nenhuma associação para o câncer em outros sítios. Estudos futuros explorando o papel dos retinóides no câncer em vários locais seriam úteis para compreender os mecanismos subjacentes e esclarecer o papel potencial da vitamina A na etiologia e prevenção do câncer.

ACENTECIMENTOS

Afiliações de autores: Departamento de Epidemiologia, University of Michigan School of Public Health, Ann Arbor, Michigan (Manila Hada, Alison M. Mondul); e Metabolic Epidemiology Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland (Manila Hada, Stephanie J. Weinstein, Demetrius Albanes).

O estudo ATBC é apoiado pelo Programa de Pesquisa Intramural do Instituto Nacional de Câncer dos EUA, Institutos Nacionais de Saúde, Departamento de Saúde e Serviços Humanos.

Conflito de interesse: nenhum declarado.

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