Como médico residente de medicina interna e companheiro de cuidados pulmonares/críticos, eu adorava as fluoroquinolonas. Eram eficazes, fáceis de prescrever e tinham 100% de biodisponibilidade oral (revelação: fui presenteado com um par de tesouras de trauma Avelox durante esse tempo)(1). Entretanto, trabalhar em tempo integral na UTI me obrigou a perceber que estas drogas não são tão maravilhosas para os doentes críticos.

Razão #1: O aumento da resistência limita o uso de fluoroquinolones como monoterapia na sepse

Ironicamente, as vantagens das fluoroquinolones também têm sido o calcanhar de Aquiles (sem intenção de trocadilho). As fluoroquinolonas são os antibióticos mais utilizados entre os prescritores ambulatoriais, administrados amplamente para qualquer coisa, desde diverticulite até a constipação comum (Douros 2015). Este sucesso tem alimentado o rápido aparecimento de resistência aos antibióticos (Asenio 2011):

Após um tempo, as fluoroquinolonas poderiam ser usadas como monoterapia para a urosepsis. Ciprofloxacina mais metronidazol (“Cipro-Flagyl”) foi usado para sepse abdominal. No entanto, a maioria dos antibiogramas agora mostra que a fluoroquinolona cobre apenas ~75% da E. Coli (o patógeno gram-negativo mais comum; Rotschafer 2011). Assim, as fluoroquinolonas não são mais confiáveis para a cobertura gram-negativa.

Terapia empírica com as fluoroquinolonas como agente primário ou único deve ser extremamente limitada -Rotschafer 2011 Critical Care Clinics

Razão #2: As fluoroquinolonas adicionam pouco aos antibióticos beta-lactâmicos quando usadas para dupla cobertura de pseudomonas

Muito bem, talvez não possamos usar as fluoroquinolonas como monoterapia. Mas ainda podemos combiná-las com um beta-lactam para a dupla cobertura de pseudomonas, certo? Por exemplo, suponha que a piperacilina-tazobactam cubra 90% das pseudomonas e a ciprofloxacina cubra 70% das pseudomonas. Então, a combinação de ciprofloxacina e piperacilina-tazobactam deve cobrir 97%!

Errado. Infelizmente, as bactérias resistentes à piperacilina-tazobactam não têm 70% de probabilidade de responder à ciprofloxacina. Estes são frequentemente organismos multi-resistentes, por isso a sua sensibilidade à ciprofloxacina é muito menor, talvez ~20%. Assim, adicionar ciprofloxacina à piperacilina-tazobactam não aumenta a sua taxa de cobertura de 90% para 97%, mas apenas marginalmente (por exemplo, de 90% para 92%).

Um post discutindo melhor a falácia da dupla cobertura com uma fluoroquinolona está localizado aqui. Com o tempo, como a resistência à fluoroquinolona continua a aumentar, qualquer benefício marginal da dupla cobertura continuará a diminuir.

Razão #3: As fluoroquinolonas induzem o aparecimento de bactérias multi-resistentes

A maioria dos antibióticos seleciona por resistência contra si mesmos (por exemplo, a vancomicina seleciona por enterococos resistentes à vancomicina). Não é uma surpresa. Contudo, as fluoroquinolonas também têm uma tendência particular para gerar bactérias que são resistentes a outros antibióticos. Por exemplo, as fluoroquinolonas selecionam para MRSA, beta-lactamase de amplo espectro produzindo bacilos gram-negativos e enterobactérias resistentes a carbapenem (CRE, um “superbug” amplamente temido) (Falagas 2007, Charbonneau 2006). Eu vi isso acontecer: um paciente admitido da comunidade desenvolveu CRE após extensa antibioticoterapia, incluindo fluoroquinolonas, em um hospital previamente livre de CRE.

Fluoroquinolonas são bem conhecidas por precipitar a infecção clostridium difficile, com algumas epidemias atribuídas a elas (Pepin 2005). Uma estirpe altamente virulenta de clostridium difficile da NAP-1 foi especificamente ligada à utilização de fluoroquinolona (Vardakas 2012). No entanto, o risco de clostridium difficile das fluoroquinolonas pode ser inferior ao risco de clindamicina ou cefalosporinas (Slimings 2014).

devido a eventos adversos, emergência de resistência antimicrobiana, e seleção de patógenos potenciais, as quinolonas não parecem ser adequadas para uso prolongado em hospitais como antibióticos “cavalos de trabalho” -Paiva 2015 Critical Care Medicine

Razão #4: Há muitas vezes melhores abordagens à “alergia à penicilina”

Tradicionalmente, um grande impulsionador do uso de fluoroquinonas era a “alergia à penicilina”.” Por exemplo, qualquer paciente admitido com pneumonia com alergia a penicilina seria automaticamente tratado com levofloxacina. Nos últimos anos, tem havido um reconhecimento crescente de que há pouca reacção cruzada entre a penicilina e as cefalosporinas de terceira ou quarta geração (Campagna 2012). Isto muitas vezes elimina a razão para usar uma fluoroquinolona.

Razão #5: Delirium

Fluoroquinolonas há muito tempo que são reconhecidas como causadoras de delírio. Elas antagonizam diretamente os receptores GABA inibitórios e estimulam os receptores NMDA excitatórios, ativando o cérebro. Isto pode causar insônia, delírios agitados e convulsões (Chowdhry 2015). Embora relatado em apenas ~1% dos pacientes, isto pode ser mais problemático entre pacientes críticos que estão em alto risco de delirium (Douros 2015).

Razão #6: Novo alerta de caixa preta para anormalidades neurológicas persistentes

Fluoroquinolonas raramente podem causar uma síndrome envolvendo neuropatia periférica persistente, às vezes associada a fraqueza e delirium (Cohen 2001). Isto pode causar debilidade com duração de meses a anos. O FDA emitiu recentemente um aviso de caixa preta sobre esta complicação, declarando:

FDA determinou que as fluoroquinolonas devem ser reservadas para uso em pacientes que não têm outras opções de tratamento para sinusite bacteriana aguda, exacerbação aguda da bronquite crônica e infecções do trato urinário sem complicações, pois o risco destes graves efeitos colaterais geralmente compensa os benefícios nestes pacientes. Para algumas infecções bacterianas graves os benefícios das fluoroquinolonas superam os riscos, e é apropriado que elas permaneçam disponíveis como opção terapêutica.

Isso pode ser especialmente problemático na UTI por duas razões:

  1. Num paciente entubado e sedado, seria impossível diagnosticar prontamente um paciente com toxicidade por fluoroquinolona. Isto evitaria uma descontinuação rápida se a toxicidade ocorresse.
  2. Os pacientes críticos estão em risco aumentado de neuropatia por doença crítica, um processo multifatorial que pode ser grave. É possível que a neurotoxicidade induzida por fluoroquinolonas possa ser mais problemática neste contexto.

Isto não passou despercebido pelos advogados de negligência médica:

No entanto, as fluoroquinolonas não são assim tão más

Em justiça, as fluoroquinolonas são geralmente muito eficazes e a toxicidade é incomum. Em situações onde as fluoroquinolonas são a melhor escolha antibiótica, elas certamente devem ser usadas. Minha objeção às fluoroquinolonas não é que elas sejam más, mas sim que geralmente existem melhores alternativas na UTI. A utilidade das fluoroquinolonas é provavelmente maior entre os pacientes ambulatoriais, entre os quais muitas das considerações acima são menos pertinentes.

Fluoroquinolones geralmente não são muito úteis entre pacientes críticos por vários motivos:

  1. Resistência prejudica a capacidade de usar fluoroquinolones como monoterapia para sepse.
  2. Fluoroquinolonas adicionam muito pouco aos beta-lactâmicos, tornando a “dupla cobertura” com uma fluoroquinolona ineficaz.
  3. Fluoroquinolonas são notáveis pela sua capacidade de criar organismos multi-resistentes e clostridium difficile.
  4. A maioria dos pacientes com uma “alergia a penicilina” pode ser tratada com segurança com uma cefalosporina de terceira ou quarta geração, em vez de fluoroquinolona.
  5. Fluoroquinolonas bloqueiam os receptores GABA e estimulam os receptores NMDA, o que pode causar delírios e convulsões.
  6. A FDA lançou recentemente um aviso em caixa de que as fluoroquinolonas podem causar uma neuropatia periférica persistente e debilitante.
Mais informações:
  • FDA Drug Safety Communication 7/26/2016
  • Dupla cobertura de negativos de gram com uma fluoroquinolona? (PulmCrit)
Notas
  1. Ocorreu há mais de cinco anos. Atualmente não tenho conflitos de interesse e não aceito nada da farma há anos.

Créditos de imagem: Imagem de insecto da Wikipedia aqui, imagem de dinossauro aqui.

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Josh é o criador do PulmCrit.org. Ele é professor associado de Medicina Pulmonar e de Cuidados Críticos na Universidade de Vermont.

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