A patologia da AR é caracterizada pela infiltração de várias células inflamatórias tanto no pannus como no líquido articular e pela subsequente destruição dos tecidos. As quimiocinas, assim como outros mediadores inflamatórios, desempenham papéis-chave na patogênese da AR, e a produção coordenada de quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias é importante na orquestração das respostas inflamatórias observadas em pacientes com AR. O desequilíbrio entre as atividades pró e anti-inflamatórias das citocinas favorece a indução de auto-imunidade, inflamação crônica e, portanto, danos articulares. Os monócitos que são atraídos para a articulação da AR diferenciam-se em macrófagos e tornam-se ativados. Estes macrófagos desempenham um papel fundamental na AR porque são numerosos na membrana sinovial inflamada e na junção cartilage-pano. Eles ativam moléculas de MHC Classe II (Major Histocompatibility Complex Class-II) e secretam citocinas pró-inflamatórias ou reguladoras e fatores de crescimento como IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, TNF-Alpha (Fator de Necrose Tumoral), GM-CSF (Fator Estimulante da Colônia de Granulócitos-Macrofagos), quimiocinas e quimiotraçantes (ex. IL-8, MIP1 e MCP1 ), metaloproteinases e neopterinases. O TNF regula a expressão IL-1Beta, que é importante para a indução da produção de prostanóides e MMP (Matrix Metalloproteinases) por fibroblastos sinoviais e condrócitos. Interações celulares mediadas por TNF e IL-1, citocinas que são produzidas principalmente por macrófagos ativados são fatores proeminentes que levam a danos de cartilagem na AR . O TNF aumenta a expressão das moléculas de adesão nas células endoteliais, que recrutam mais células para a articulação. MCP1 e IL-8 também são secretados pelos macrófagos e atraem mais células para a articulação. IL-1 e TNF induzem fibroblastos sinoviais para expressar IL-6, quimiocinas (IL-8), GM-CSF, e MMPs, que contribuem para a cartilagem e destruição óssea. O TNF contribui para a ativação e diferenciação osteoclástica. Além disso, a IL-1 mede a degradação da cartilagem diretamente, induzindo a expressão de MMPs por condrócitos. Entretanto, essas células do sistema imunológico inato possuem amplas capacidades pró-inflamatórias, destrutivas e remodeladoras e contribuem consideravelmente para a inflamação e destruição articular, tanto na fase aguda quanto crônica da AR. Além disso, estas quimiocinas, produzidas pelas células do estroma sinovial da AR, também estimulam a migração dos monócitos. Outras citocinas como IFN-Gamma (Interferon-Gamma) induzidas por quimiocinas também contribuem para as características morfológicas e clínicas documentadas da AR. As células B autoreactivas podem ser conduzidas pelas células T para produzir auto-anticorpos IgG que podem estar directamente envolvidos em danos nas articulações, e as células B são conhecidas por serem críticas na activação das células T CD4+. Como a célula B parece desempenhar um papel importante no processo de AR, é apropriado considerar como os efeitos mediados pelas células B podem ser reduzidos ou prevenidos em pacientes com esta doença. Sua presença e persistência implica que clones de células B autoreativas sobrevivem e proliferam em pacientes com AR sob estimulação contínua. Sendo muito mais do que simples produtores de auto-anticorpos, as células B são capazes de secretar muitas citocinas importantes e apresentar eficientemente antígenos para linfócitos T no ambiente sinovial .

A etiologia da AR também envolve a apresentação anormal do(s) antígeno(s) próprio(s) pelos APCs (células apresentadoras de antígenos) e a ativação de células T autoreativas. Os linfócitos T desempenham um papel central no processo da doença. A membrana sinovial reumatóide é rica em MHC Classe II, APCs, e células T CD4+. Entretanto, não está claro se a ativação das células T ocorre antes da entrada no tecido, durante a migração transendotelial, ou no sinovium. As APCs requerem sinais de células T ativadas para sua diferenciação e maturação; isso permite que as APCs ativem as células T recém-chegadas de uma forma específica ou não específica na inflamação local. As células T ativadas promovem a progressão da doença induzindo a secreção de citocinas pró-inflamatórias (em particular, TNF-Alpha) a partir de macrófagos e células sinoviais, de forma dependente do contato. Várias moléculas co-estimuladoras estão envolvidas durante as interações APC-T-células, incluindo CD28/CD80-86 e CD40-CD40L. Algumas destas moléculas são críticas no início da resposta imune (CD28/CD80/86), enquanto CD40-CD40L é necessário para a amplificação da resposta inflamatória. As primeiras indicações de AR são inchaço e dor nas articulações interfalangiana proximal e metacarpofalangiana. Posteriormente, as articulações maiores são afetadas, especialmente as do joelho, cotovelo e tornozelo. Um grande número de leucócitos ativados infiltra-se na membrana sinovial, causando hiperplasia e inflamação, que na maioria dos casos levam à destruição progressiva da cartilagem e do osso. Como a AR é uma doença auto-imune sistémica, outras partes/órgãos do corpo podem ser afectados numa fase posterior. Um exemplo disto é a formação de nódulos reumatóides. O pico de início ocorre tipicamente na quarta e quinta décadas de vida. Como muitas doenças auto-imunes, a AR ocorre mais frequentemente nas mulheres do que nos homens (proporção 3:1), sugerindo um papel para as hormonas sexuais. A tiróide ou outros hormônios neuroendócrinos também podem influenciar a AR, pelo menos parcialmente através de ações sobre os macrófagos. Há também evidências de que fatores ambientais, tais como agentes infecciosos, contraceptivos orais e fumo, podem desempenhar um papel. Embora os mecanismos que contribuem para a patogénese da AR sejam desconhecidos, foi identificada uma predisposição genética em certos grupos étnicos. Esta predisposição genética, bem como a activação e maturação por afinidade das células T e B autoreactivas que estão presentes na articulação, indica um papel da imunidade adaptativa na patogénese da AR.