Provas fósseis indicam claramente que os marsupiais tiveram origem no Novo Mundo. Os mais antigos fósseis de marsupiais conhecidos (que foram encontrados tanto na China quanto na América do Norte) datam de aproximadamente 125 milhões de anos atrás, durante o Período Cretáceo (145 a 66 milhões de anos atrás). Pensa-se que a sua presença na Austrália e ilhas próximas ocorreu a partir de um único evento migratório no qual um grupo de marsupiais ancestrais colonizou a Austrália usando conexões terrestres com a América do Sul via Antártica. Se isso ocorreu antes da ascensão dos mamíferos placentários ou se os placentários também chegaram à Australásia, mas morreram cedo, é um assunto de controvérsia animada. Por volta de 65 milhões de anos atrás, a Australásia estava isolada de todas as outras massas continentais, e ali os marsupiais evoluíram para muitas formas diversas, uma das quais, o Diprotodonte (um gênero de vombates gigantes), rivalizou com os mastodontes em massa. Na América do Sul eles sobreviveram ao lado dos placentários, formando uma parte significativa da fauna de mamíferos neotropicais. Marsupiais também povoaram a Europa, Ásia e Norte da África entre 125 milhões e 14 milhões de anos atrás.
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Na Austrália é disputado se a caça indígena, e particularmente a queima da paisagem, contribuiu para o desaparecimento de várias espécies grandes (megafauna) cerca de 50.000 a 45.000 anos atrás, durante a época do Pleistoceno (2,6 milhões a 11.700 anos atrás). Através da ação humana, porém, os marsupiais foram introduzidos nas ilhas vizinhas da Austrália e especialmente na Nova Zelândia. Na Nova Irlanda o cuscus cinza (Phalanger orientalis) foi introduzido há mais de 10.000 anos, e a mesma espécie foi transportada para Timor há mais de 4.000 anos. Na Austrália, o gambá (Trichosurus vulpecula) é um exemplo de um marsupial que se adaptou prontamente às condições de mudança trazidas pelas pessoas e é até abundante em alguns centros urbanos. A sua adaptabilidade a diferentes locais é atribuída à sua tolerância a uma variedade de alimentos, incluindo o lixo doméstico. O opossum da Virgínia teve um sucesso semelhante na América do Norte.
A colonização britânica da Austrália, que começou seriamente no início do século XIX, trouxe métodos de caça e armadilhagem, limpeza de terras em grande escala, e a introdução de raposas, coelhos, gatos e ovelhas, que logo levou várias espécies de cangurus e bandicoots à extinção. Muitas outras, incluindo o coala e o diabo-da-tasmânia, foram levados perto do mesmo destino.
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