Discussão

Rimegepante 75 mg comprimidos orais e erenumab 70 mg e 140 mg injeção subcutânea têm demonstrado eficácia em ensaios clínicos controlados aleatórios separados para o tratamento agudo e preventivo da enxaqueca, respectivamente.3,-,5 A resposta ao erenumab nestes pacientes parece típica. No entanto, com histórias de polifarmácia a longo prazo com medicamentos agudos, ambos os pacientes estavam em risco de falhar o tratamento preventivo. Enquanto o início do erenumabe reduziu as MMDs, o início do tratamento com rimegepant permitiu ao primeiro paciente terminar 22 anos de tratamento agudo com uma combinação analgésica contendo cafeína. O segundo paciente eliminou o uso quase diário de 2 medicamentos injetáveis: um anti-inflamatório não esteróide IM e um antinausivo IM. A longo prazo, a redução da frequência de ataque e a eliminação do uso regular e frequente de múltiplos medicamentos agudos são provavelmente de importância clínica substancial para estes pacientes.

O perfil de benefício visto em ensaios clínicos e experiências com rimegepant e erenumab tendem a ser semelhantes aos aqui descritos e sugerem que ambos os compostos terão um papel significativo no armamentarium da enxaqueca. Os benefícios do seu uso concomitante podem envolver efeitos aditivos e podem ser generalizáveis a outras combinações de agentes anti-CGRP com alvos moleculares distintos. Como se trata de uma pequena série de casos, este estudo proporciona evidência de classe IV que a combinação de rimegepant com erenumabe pode proporcionar um tratamento eficaz e seguro dos pacientes com antecedentes de enxaqueca refratária.

Porque ambos estes agentes antimigralizantes visam o receptor CGRP, desconhece-se que mecanismo(s) está(ão) subjacente(s) aos benefícios do tratamento agudo e preventivo observados durante o tratamento concomitante. É improvável que as diferenças de afinidade sejam um fator, pois ambas as moléculas apresentam afinidade elevada (20-30 pmol/L) semelhante para o receptor humano de CGRP.6,7 Em contraste, dado o tamanho físico díspar destes 2 agentes, é concebível que os benefícios terapêuticos da coadministração possam envolver antagonismo funcional de um conjunto de receptores CGRP que estão mais prontamente disponíveis para os 280× menor rimegepant (0,53 kDa) do que para o antagonista biológico erenumab (≈150 kDa). Por exemplo, sabe-se que os receptores CGRP ligados à membrana são internalizados em endossomos após estimulação agonista CGRP.8,9 Estudos mecanísticos em ensaios de comportamento celular e animal mostraram que estes receptores CGRP internalizados podem continuar a impulsionar ativamente os sinais de dor mediados por CGRP.10 Dado que o antagonista peptídeo truncado CGRP (8-37), conjugado com o colesterol para alvos específicos do endossomo, pode suprimir a sinalização endossômica mediada pela CGRP e inibir tanto sinais celulares quanto respostas de dor animal,10 é possível que a capacidade diferencial de pequenas moléculas versus mAbs para entrar nas células e envolver receptores CGRP endossômicos possa ser um fator. A lipofilicidade (logD 2,08) e a permeabilidade inerente da membrana do rimegepant6 proporcionariam um potencial acesso pronto aos receptores CGRP endossômicos, independentemente da presença ou ausência do neuropeptídeo CGRP. Em contraste, nem os mAbs de CGRP direcionados por receptor nem por ligante são localizados com receptores CGRP internalizados na presença de CGRP.9 Isso pode apresentar uma situação durante ataques de enxaqueca (quando os níveis de CGRP estão mais elevados11) na qual os 2 agentes têm acesso diferencial a uma via de sinalização da dor mediada por CGRP endossômica e o rimegepant pode fornecer benefícios adicionais à terapia mAb em andamento.

A evidência adicional de ação intracelular diferencial vem de estudos de antagonismo funcional da sinalização mediada por CGRP via adenosina monofosfato cíclico (AMPc). Apesar de sua afinidade de ligação comparável para o receptor humano de CGRP, o erenumabe é 16× menos potente que o rimegepant no antagonismo da sinalização de AMPc em ensaios de células inteiras.6,7 Consequentemente, um benefício aditivo da terapia de combinação pode derivar de uma maior inibição das cascatas de sinalização intracelular de AMPcocelular mediada por CGRP.

Alternativamente, as ações terapêuticas observadas podem estar relacionadas à cinética diferencial do receptor de pequenas moléculas de CGRP e mAbs de CGRP. Rimegepant demonstrou a capacidade de manter o antagonismo dos receptores de CGRP in vivo nos primatas mesmo quando repetidamente desafiados pela liberação IV de bolus CGRP,6 enquanto que a capacidade dos mAbs de CGRP de suportar deslocamento por ondas repetidas de liberação de CGRP é desconhecida. Diferenças na rotação do receptor CGRP ou internalização do receptor CGRP na presença de ligação de pequenas moléculas versus ligação de grandes anticorpos também podem estar envolvidas.8,9

Porque o rimegepant tem 65× maior afinidade para o receptor CGRP humano versus o receptor de amilina-1 (CTR/RAMP1), o envolvimento potencial do receptor de amilina-1 pode parecer menos provável, pois qualquer envolvimento seria muito menor do que para a inibição do receptor CGRP. No entanto, este é um ponto potencial de diferença entre as 2 moléculas; erenumabe é relatado para não inibir a amilina-1,7 embora uma ligação causal definitiva entre a inibição do receptor de amilina-1 e enxaqueca ainda não tenha surgido.

Etudos adicionais serão necessários para determinar se estas ou outras diferenças são os principais motores da eficácia da terapia combinada com rimegepant e erenumab.

Este é o primeiro relatório clínico que descreve o uso concomitante de terapias anti-CGRP para tratamento agudo e preventivo em pacientes com enxaqueca. Embora os anticorpos antagonistas CGRP tenham demonstrado eficácia na redução da frequência de ataque, a maioria dos indivíduos que respondem experimenta ataques inovadores e continua a necessitar de tratamento agudo. O comprimido oral Rimegepant 75 mg parece oferecer utilidade como tratamento agudo para as crises de enxaqueca que ocorrem durante o tratamento preventivo com anticorpos antagonistas da CGRP. Os mecanismos potenciais subjacentes a estes benefícios permanecem desconhecidos. Esta questão e outras devem ser exploradas em pesquisas futuras.

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