O efeito do consumo de álcool no controle circadiano da temperatura do corpo humano é dependente do tempo

O álcool é a droga psicoativa mais comum nos países ocidentais e leva a desordens somáticas, psíquicas e sociais. O aspecto cronobiológico das doenças relacionadas ao álcool não foi examinado; entretanto, se o álcool altera os ritmos biológicos, algumas complicações como os transtornos do sono ou depressão, que são freqüentemente associados ao álcool e que também são conhecidos por terem um forte determinante cronobiológico, podem ser parcialmente explicadas por uma abordagem cronobiológica. O ritmo de temperatura circadiano é um dos principais índices de sincronização 24-h e é essencial para a adaptação dos seres humanos ao seu ambiente. Apenas alguns poucos estudos controlados tratam do efeito do álcool na temperatura corporal central (12-14), e examinam doses únicas de etanol. Nenhum estudo publicado relata os efeitos de um período de consumo de 24-h, do tipo encontrado em bebedores pesados. Dois grandes problemas surgem na realização de um estudo desse tipo. Primeiro, é difícil monitorar a temperatura em alcoólatras durante o curso da doença, devido ao seu fraco cumprimento. Segundo, dar bebidas alcoólicas a pacientes abstinentes não é eticamente aceitável. Portanto, realizamos um estudo baseado em um período de 26 horas de consumo de álcool com voluntários saudáveis. A dose total atingiu a quantidade geralmente ingerida por pacientes alcoólicos, ou seja, 256 g/dia (correspondendo aproximadamente a 2,5 l de vinho a 12° por cento, 700 ml de whisky a 40° por cento, ou 6 l de cerveja a 4,5° por cento), administrada em intervalos regulares durante o ensaio. A temperatura retal foi monitorada durante todo o ensaio para estudar o ciclo de temperatura circadiana durante o consumo de álcool, em comparação com aquela durante uma sessão de controle.

Subjects.

Nine healthy men (Table 1) between the age of 21 to 30 yr (23,3 ± 2,9 yr) were included after obtaining their informed written consent. Estilo de vida, saúde física e estado clínico foram avaliados através de exames clínicos e laboratoriais de rotina para determinar a elegibilidade para o estudo. Todos os sujeitos foram sincronizados com a atividade diurna e o repouso noturno. Os sujeitos não apresentavam anormalidades físicas no momento do exame. O índice de massa corporal variou de 20 a 25. Nenhum sujeito tinha diagnóstico atual ou passado de abuso ou dependência de álcool, tabaco ou outras substâncias. Não tomaram medicação, não trabalharam em turnos rotativos, não fizeram voos transmeridionais e não tiveram infecção ou doença durante pelo menos 1 mês antes da sessão. Nenhum sujeito tinha um distúrbio depressivo ou psicose atual ou passada. Todas as notas na escala de Montgomery e Asberg (10) eram inferiores a 18, o que excluía qualquer distúrbio depressivo atual. Nenhum sujeito tinha um diagnóstico atual de fase atrasada ou avançada ou síndrome hipernyctohemeral. Os escores de Horne e Ostberg (7) variaram de 39 a 59 (média 49,5 ± 6,8), critério que excluiu aqueles que eram do tipo “definitivamente de manhã” ou “definitivamente à noite”. A contagem sanguínea de rotina e a química sanguínea estavam na faixa de normalidade e os exames de HIV e hepatite B e C foram negativos.

Protocolo experimental.

O Comitê de Ética de Lille, França, aprovou o estudo. O ritmo circadiano da temperatura corporal central foi estudado em nove voluntários saudáveis do sexo masculino durante um estudo cego, aleatório e cruzado, comparando uma sessão de álcool de 26 horas e uma sessão de placebo de 26 horas. Na sessão de álcool (Tabela 2), 256 g de etanol foram administrados entre 1000 no primeiro dia e 1200 no segundo dia para obter concentrações de álcool no sangue entre 0,5 e 0,7 g/l durante toda a sessão. Para obter uma concentração significativa de álcool no sangue (TAS) no início da coleta de dados (1200), 20 g de etanol foram administrados oralmente a 1000, 1100 e 1200; em seguida, 10 g/h foram administrados de 1300 a 2100 e de 0700 a 1100, no segundo dia. O álcool administrado foi misturado com suco de frutas. Na sessão de placebo, apenas sumo de fruta foi administrado. Para permitir que os sujeitos dormissem mantendo simultaneamente uma TAS suficiente, 7 g/h de álcool (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, França) em solução salina foram administrados por via intravenosa durante a noite (entre 2200 e 0600) na sessão de álcool e solução salina apenas na sessão de controle. Uma sonda rectal (Squirrel Logger Equipment, Grant Instruments, Cambridge, UK) para registar a temperatura do núcleo foi inserida às 1200 e deixada no local durante todo o período de monitorização. A temperatura retal foi registrada a cada 20 minutos durante todo o período experimental de 26 horas. Todas as sessões tiveram lugar entre Novembro e Abril. Para cada assunto, as duas sessões foram separadas por 2 a 5 wk. Os sujeitos foram admitidos no Centro de Investigação Clínica às 0800. Durante a observação desde 1000 no primeiro dia até 1500 no segundo dia, os sujeitos estiveram na cama, lendo e vendo televisão; comeram refeições padronizadas às 0800, 1200 e 1900 no primeiro dia e às 0800 e 1200 no segundo dia. Eles saíram às 1500. As luzes estavam apagadas entre 2200 e 0600. A temperatura ambiente variou de 20 a 22°C durante a sessão. Foram recolhidas amostras de sangue a cada 6 h (1200, 1800, 2400, 0600 e 1200) para a determinação de álcool no sangue. Quando as amostras de sangue foram coletadas às 2400, a sala foi iluminada pela luz com intensidade média de 50 lx.

Análise estatística.

Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software SAS (SAS Institute, Cary, NC). Diferenças estatisticamente significativas entre as sessões de álcool e controle foram determinadas com ANOVA de duas vias, repetidas – medidas. Um modelo geral linear misto para dados repetidos (9) foi utilizado para avaliar as variações de temperatura ao longo do tempo e do grupo. Em seguida, comparações estatísticas para cada ponto do padrão de temperatura circadiano foram realizadas com o teste de soma de pontos de Wilcoxon pareado.

RESULTADOS

Figure 1 exibe padrões típicos de temperatura nos voluntários. A Figura2 relata os padrões de temperatura para o grupo durante as sessões de controle e álcool, e a Fig.3 relata as TAS em cinco pontos durante o dia, correspondendo ao protocolo experimental. A interação (ANOVA) entre o fator tempo e o fator grupo foi significativa (P < 0,0001). Cada ponto de tempo do padrão de temperatura durante a sessão de álcool foi comparado com o ponto correspondente na sessão de controle pelo teste de soma de pontos de Wilcoxon pareado. Essa comparação mostrou que a temperatura durante a sessão de álcool foi significativamente maior à noite (valor de P variando de 0,046 a 0,007 de 0300 a 0820) e significativamente menor durante o dia, no início do ensaio (valor de P variando de 0,047 a 0,007 de 1240 a 1400). Antes, entre e depois destas horas, a temperatura não diferiu significativamente. A temperatura média mais baixa foi 0,36°C mais alta na sessão de álcool (valor médio 36,48 ± 0,18°C) do que na sessão de controle (valor médio 36,12 ± 0,17°C). A temperatura máxima na sessão de álcool foi de 37,03 ± 0,22°C, contra 37,07 ± 0,12°C na sessão de controle. Assim, a redução na amplitude do ritmo da temperatura circadiana entre as duas sessões (43%) deve-se ao maior ponto baixo durante a sessão de álcool, comparado com a sessão de controle. Sete dos nove voluntários experimentaram um efeito hipertérmico à noite.

DISCUSSÃO

Estudos controlados de seres humanos e outros animais que lidaram com a ação do álcool sobre a temperatura corporal central focalizaram o efeito de uma única dose de etanol e o consideraram por algumas horas após a administração. Todos esses estudos concluíram que o álcool tem um efeito hipotérmico. Em humanos, Reinberg et al. (13) descobriram que o valor médio circadiano de 24-h da temperatura oral diminuiu quando uma dose única de 0,67 g/kg foi administrada às 0700, mas não foi afetado pela mesma dose única quando foi administrada às 1100, 1900, ou 2300. O’Boyle et al. (12) registraram a temperatura oral por 3 h após o consumo de 0,8 ml/kg de álcool às 0800 ou 1600. Observaram um declínio na temperatura corporal oral induzido pelo álcool durante a sessão 0800 e nenhum efeito durante a sessão 1600. Yap et al. (14) encontraram um efeito hipotérmico durante as 2 h após a administração de 0,75 g/kg de álcool às 0900, 1500, 2100 e 0300. Relatos sobre roedores afirmam que a administração de álcool diminui a temperatura corporal (2), e tem sido levantada a hipótese de que o etanol induz um deslocamento para baixo do set point para controle de temperatura (1, 5). Outro mecanismo sugerido é que o álcool suprime a termorregulação (11).

O nosso estudo dos efeitos do álcool sobre a temperatura corporal central é, ao nosso conhecimento, o primeiro estudo circadiano realizado. Ele utiliza uma administração padronizada e sustentada para obter condições experimentais próximas àquelas experimentadas por pacientes alcoólicos. Os chamados efeitos de mascaramento conhecidos por afectar a temperatura (6) foram controlados ao longo de todo o ensaio. Os voluntários estavam na cama, a temperatura ambiente foi mantida de 20 a 22°C, as refeições foram padronizadas e a luz foi controlada durante a noite. Todos estes parâmetros foram semelhantes em ambas as sessões. Verificamos que o consumo de álcool levou a uma diminuição da temperatura corporal central no início do estudo, durante o dia (entre 1240 e 1400), um achado consistente com o efeito hipotérmico padrão do álcool relatado na literatura, como descrito acima. O principal achado de nosso estudo, entretanto, é que o consumo de álcool aumentou a temperatura corporal noturna do núcleo. De fato, neste estudo, mostramos claramente que o consumo de álcool afetou drasticamente a temperatura corporal circadiana central ao induzir seu aumento noturno (aumento médio de 0,36°C); isso resultou em uma diminuição de 3% em ∼43 na amplitude do ritmo de temperatura circadiana. Nossos dados, obtidos em base circadiana, sugerem fortemente que o efeito do álcool sobre a temperatura corporal central é dependente do tempo e, em última instância, reduz a amplitude do ritmo. Outra explicação deve ser considerada à luz do relatório de Gallaher e Egner (4) sobre roedores. Eles estudaram os efeitos da injeção de etanol às 0900 (durante o período de descanso) em doses que variam de 2 a 6 g/kg. Observaram um efeito hipotérmico, mas também hipertermia de ricochete durante os sucessivos períodos de repouso e persistência por vários dias. Hipotecaram uma síndrome de abstinência leve ou, alternativamente, uma interrupção do ritmo normal da temperatura circadiana. Como os níveis de álcool no sangue foram mais baixos durante a noite do que durante o dia em nosso experimento, não se pode excluir um rebote simpático associado à abstinência. No entanto, mais experimentos são necessários para confirmar esta hipótese. Apesar da falta de confirmação, achamos a hipótese dependente do tempo mais plausível, porque a hipertermia na retirada é geralmente observada após longos períodos de alcoolismo e porque nossos sujeitos não eram alcoólicos.

Perspectivas

Nossos dados sugerem fortemente que o álcool tem um efeito hipertérmico à noite em humanos. Isto pode ter consequências graves, especialmente no humor e no sono. Numerosos estudos relatam que a amplitude térmica circadiana diminui nos distúrbios de humor (3) e que o sono está fortemente ligado ao ritmo de temperatura (8). A dramática diminuição da amplitude do ritmo de temperatura circadiana que observamos pode explicar, pelo menos em parte, alguns sinais clínicos observados em pacientes alcoólicos, incluindo distúrbios do sono e do humor. Nossos dados sugerem que o consumo de álcool exacerba a tendência de achatamento da curva de temperatura circadiana e, consequentemente, intensifica os distúrbios do sono e do humor. Da mesma forma, sugerimos que as condições fisiopatológicas, incluindo distúrbios de humor e sono, jet lag, trabalho de turno e envelhecimento, que são conhecidos por resultar em alteração de temperatura, são agravadas pelo consumo de álcool. Mais dados sobre pacientes alcoolizados são necessários para verificar essas hipóteses.

FOOTNOTES

• Este trabalho foi apoiado por subsídios do Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Centre Hospitalier Régional Universitaire of Lille, e Institut de Recherches Scientifiques sur les Boissons.

• Endereço para pedidos de reimpressão e outras correspondências: T. Danel, Clinique de la Charité, Centre Hospitalier Régional Universitaire, 59037 Lille Cedex, França (E-mail:fr).

• Os custos de publicação deste artigo foram custeados em parte pelo pagamento das despesas de página. O artigo deve, portanto, ser marcado “anúncio” de acordo com 18 U.S.C. Secção 1734 apenas para indicar este facto.