Discussão

Os nossos resultados confirmam um prognóstico melhorado para crianças com AA adquirido tratadas com imunossupressão ou transplante de medula óssea. As mudanças mais importantes no tratamento durante o período de estudo foram o abandono dos andrógenos, a introdução da ciclosporina A em regimes imunossupressores e a melhoria do condicionamento e da profilaxia de GVHD para o transplante de medula óssea. Outros fatores que podem ter contribuído para melhorar a sobrevivência incluem a disponibilidade de produtos sanguíneos de maior qualidade (particularmente leucócitos esgotados), desenvolvimentos no tratamento antimicrobiano e profilaxia, refinamento da filtração do ar para proporcionar um ambiente protetor para o transplante de medula óssea e o uso de fatores de crescimento durante o tratamento imunossupressor e o transplante de medula óssea.3911

O transplante alogénico de medula de um irmão doador foi estabelecido como um tratamento superior aos regimes de tratamento imunossupressor sem ciclosporina A11-13 para pacientes jovens com AA grave. A maioria dos dados recentes que indicam um aumento da sobrevida após o transplante de medula óssea de um irmão doador compatível refere-se ao tratamento de adultos. A melhora da sobrevida após o transplante de medula óssea de irmão doador compatível para AA tem sido atribuída à redução da mortalidade nos primeiros três meses após o transplante, alcançada pelos avanços nos cuidados de suporte e na profilaxia de GVHD, incluindo a ciclosporina A.14 Em nosso estudo, o melhor resultado para o transplante de medula óssea de doador irmão no grupo B foi resultado de uma redução nas mortes infecciosas.

Resultados para o transplante de medula óssea após tratamento imunossupressor falhado pareceram ser muito melhores em pacientes do grupo B que não responderam ou recaíram após tratamento imunossupressor teve um prognóstico desanimador, mesmo que um doador compatível estivesse disponível, enquanto o transplante de medula óssea foi possível em cinco dos seis pacientes do grupo B. O risco de falência do enxerto, responsável pelas três mortes relacionadas ao transplante de medula óssea não relacionadas ao doador compatível no grupo A, foi reduzido por regimes preparatórios mais intensivos e melhor imunossupressão3 e o melhor resultado para o transplante de medula óssea não relacionado ao doador compatível, também documentado por outros,10 é encorajador para o tratamento de crianças que falham no tratamento imunossupressor.

A resposta ao tratamento imunossupressor apenas com globulina antilinfocitária foi semelhante em ambos os períodos de tempo, mas a adição de ciclosporina A em pacientes do grupo B foi associada a uma melhor resposta e sobrevida geral. No entanto, este não foi um ensaio aleatório e outras alterações podem ter produzido este benefício. O resultado para todos os pacientes que receberam tratamento imunossupressor no grupo B (incluindo 11 dos 25 que não receberam ciclosporina A) aproximou-se do resultado para os pacientes que receberam transplantes de medula óssea (86%v 93% de sobrevida atuarial aos oito anos). Relatos anteriores mostraram que a ciclosporina A produz um aumento de 20-40% na taxa de resposta em comparação com a globulina antilinfocitária sozinha ou em combinação com andrógenos,7 e um estudo multicêntrico recente de tratamento imunossupressor com globulina/ciclosporina A15 combinada com antilinfocitos mostrou taxas de resposta semelhantes a este estudo (88% em crianças com AA moderado e severo). Neste último estudo, nenhum benefício foi obtido de um segundo curso de ATG, embora este tenha sido dado precocemente, dentro de um mês do tratamento inicial. A programação ideal da globulina/globulina antilinfocitária e da ciclosporina A permanece controversa. As variações nos regimes relatados, assim como as diferenças nos critérios de resposta utilizados dificultam as comparações diretas com o resultado de outros estudos. Em uma revisão retrospectiva de 12 anos de 27 pacientes com AA, Lawlor e colegas8 encontraram sobrevida atuarial semelhante para pacientes que receberam transplantes de medula óssea e globulina/ciclosporina A, levando a uma proposta de que o tratamento imunossupressor deve ser considerado como tratamento inicial para todos os pacientes, independentemente da disponibilidade de um doador irmão compatível. A mortalidade e toxicidade do transplante de medula óssea em seu estudo foram elevadas, possivelmente devido a diferenças na profilaxia de DHA e ao uso de doadores parentais idênticos ao HLA em dois casos; além disso, as crianças que receberam transplante de medula óssea eram significativamente mais velhas do que as que receberam tratamento imunossupressor, sendo prematuro recomendar a substituição do transplante de medula óssea de um irmão doador pareado por um tratamento imunossupressor para crianças gravemente afetadas.

Embora um tratamento imunossupressor melhorado com globulina e ciclosporina A possa ter reduzido a vantagem de sobrevivência proporcionada pelo transplante de medula óssea de um irmão doador compatível, várias desvantagens importantes do tratamento imunossupressor permanecem. A recuperação hematológica ao usar o tratamento imunossupressor é mais lenta e/ou menos completa do que no transplante de medula óssea de um irmão doador, resultando em um período mais longo de risco de sangramento, infecção e maior exposição aos produtos sanguíneos. Em nosso estudo, a recidiva ocorreu em cerca de um quarto dos pacientes, semelhante a outros relatos, embora uma alta proporção tenha respondido a outros tratamentos imunossupressores, particularmente quando a ciclosporina A é utilizada.16 Recidivas tardias são comuns e sublinham a necessidade de períodos de seguimento adequados ao comparar os resultados do tratamento.

Se o tratamento imunossupressor for bem sucedido em adultos, há um risco significativo de desenvolver segundos tumores e doenças hematológicas clonais, incluindo mielodisplasia, leucemia mielóide aguda e hemoglobinúria paroxística noturna.16-18 Não foram identificados distúrbios hematológicos secundários nos nossos pacientes acompanhados clinicamente com hemogramas regulares e exame do filme de sangue, embora estejam actualmente em curso avaliações mais abrangentes. Embora haja uma escassez de dados para crianças de outros estudos, distúrbios clonais e/ou mielodisplasia parecem menos comuns após o tratamento imunossupressor, mas uma alta incidência foi relatada entre as crianças no Japão que receberam tratamento imunossupressor, incluindo ciclosporina A combinada com fatores de crescimento.19 Em contraste com o tratamento imunossupressor, o resultado a longo prazo após o transplante de medula óssea para AA é excelente,1820 a reconstituição hematológica é geralmente rápida e sustentada, com retomada precoce de uma qualidade de vida normal. O risco de segunda malignidade após o transplante de medula óssea é em grande parte resultado do uso da irradiação, o que é evitável para crianças que recebem o transplante de medula óssea de um irmão doador.13

Por isso, a melhora da sobrevida das crianças com AA é multifatorial. Nossos achados confirmam que, onde existe um doador compatível, o transplante de medula óssea de doador irmão compatível é altamente eficaz e continua sendo o tratamento de escolha para AA grave em crianças, e que os resultados do tratamento imunossupressor melhoraram muito, conferindo um bom resultado para a maioria das crianças que são tratadas. O transplante de medula óssea de doador não relacionado parece ser justificado onde a imunossupressão falhou, mas está associado a um risco maior e a um resultado mais pobre. Os resultados dos ensaios prospectivos multicêntricos com acompanhamento adequado são esperados para determinar a influência independente dos factores de crescimento no prognóstico de AA, e se o tratamento imunossupressor primário, incluindo ciclosporina A, é tão seguro e eficaz como um transplante de medula óssea de um irmão doador compatível.