Leucemia Mielóide Aguda (LMA) – Classificação e Taxa de Sobrevivência

Image: “Mieloblastos com hastes de Auer vistos em Leucemia Mielóide Aguda (LMA)” por Paulo Henrique Orlandi Mourao. Licença: CC BY-SA 3.0

Definição

O que é Leucemia Mielóide Aguda?

Leucemia Mielóide Aguda é uma doença maligna causada pela transformação das células estaminais presentes na medula óssea. A doença é caracterizada pela parada do desenvolvimento de células malignas em seu estágio primitivo.

Epidemiologia e Etiologia

Prevalência maior de LMA em homens

Leucemia mielóide aguda é mais comum em homens do que em mulheres e geralmente afeta indivíduos acima dos 65 anos de idade.

Factores de risco no desenvolvimento de LMA

• Causas hereditárias
• Trissomia 21 (síndrome de Down)
• Reparação do ADN com defeito (síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia)
• Sindromes mieloproliferativas (policitemia vera, trombocitose essencial)
• Exposição à radiação ionizante (precipitação nuclear) envolvendo uma dose extremamente elevada de radiação
• Exposição a produtos químicos como o benzeno, comumente usado em indústrias químicas
• Drogas (drogas quimioterápicas são a principal causa de LMA induzida por drogas)
• Agente alquilante (busulfan)
• Inibidores da Topoisomerase

Apresentação da Leucemia Baseada em Idade

Fatores atuais incluem:

• Idade 40-60 anos: leucemia mielóide (LMA e leucemia mielóide crônica (LMC))
• Idade 0-14 anos: leucemia linfocítica aguda
• Idade 60 anos ou mais: leucemia linfocítica crônica

Classificação

As classificações da FAB e da OMS

AML é classificada de acordo com as seguintes normas:

• Frânque-Americano…Classificação britânica (FAB)
• Classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS)

Classificação da OMS

• AML com anormalidades genéticas recorrentes
• AML com t(8;21)(q22;q22)
• AML com inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13;q22)
• Leucemia promielocítica aguda com t(15;17)(q22;q12)
• AML com t(9;11)(p22;q23)
• AML com t(6;9)(p23;q34)
• AML com inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2)
• AML (megacarioblástica) com t(1;22)(p13;q13)
• AML com mutated NPM1
• AML com mutated CEBPA
• AML com características relacionadas a mielodisplasia
• Therapy-AML e MDS relacionados
• AML com diferenciação mínima
• AML sem maturação

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• AML com maturação

>

• Leucemia mielomonocítica aguda

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• Acute leucemia monoblástica/acuta monocítica
• Leucemia eritróide aguda (variantes eritróide/mielóide e eritroleucemia pura)

>

• Leucemia megacarioblástica aguda

>

• Leucemia basofílica aguda leucemia

>

• Panmieloses agudas com mielofibrose

>

• Sarcoma mielóide

>

• Proliferações mielóides relacionadas com a síndrome de Down

>

• Mielopoiese anormal transitória

>

• Mielóide leucemia associada à síndrome de Down
• Neoplasma plasmocitóide dendrítico plástico

Patofisiologia

AML a nível celular

Imagem: “Diagrama mostrando as células em que a AML começa” pela Cancer Research UK. Licença: CC BY-SA 4.0

Leucemia mielóide aguda surge das células estaminais do sistema hematopoiético, que dão origem à proliferação monoclonal e substituem as células normais da medula óssea.

Em estágios iniciais da LMA, há bloqueio do desenvolvimento das células mielóides; na LMC, este bloqueio ocorre em um estágio posterior. Estas células mielóides imaturas (blast cells) estão presentes na medula óssea e entram na circulação periférica. É necessário um mínimo de 20% de blastócitos para que a condição seja diagnosticada como LMA. Estes blastos podem preencher toda a medula óssea e podem resultar em torneira seca e mielofibrose.

Imagem: “Translocação cromossômica (9;11), associada à LMA” por Cohesion. Licença: CC BY-SA 3.0

Patogénese

Mutações cromossómicas também podem resultar no desenvolvimento da LMA. A translocação do t(15:17 ) causa leucemia promielocítica aguda. Isto resulta em uma fusão do receptor de ácido retinóico no cromossomo 17 com um gene de LPM no cromossomo 15. O produto de fusão bloqueia a maturação no estágio promielocítico, resultando em leucemia promielocítica aguda. A administração de ácido retinóico na leucemia promielocítica aguda pode superar este bloco e pode ser usado no tratamento.

Patognomônico

As hastes intracitroplasmáticas são vistas nos mieloblastos. Têm as seguintes características:

• Composto de lisossomas anormais
• Mancha com Sudan Black b
• Mioeloperoxidase positiva

Histoquímica

Imagem: “Aspirado de medula óssea mostrando leucemia mielóide aguda. Vários explosivos têm hastes de Auer” de VashiDonsk. Licença: CC BY-SA 3.0

A positividade da mieloperoxidase indica a presença de diferenciação granulocitária. As hastes de Auer são tipicamente positivas para a mieloperoxidase. A positividade de esterase não específica indica a presença de diferenciação de monócitos.

Imunoquímica

Esta indica a presença de marcadores de diferenciação mieloide CD13, CD14, CD15, e CD64.

Exame clínico e sintomas

Como reconhecer a LMA

Exames físicos para LMA incluem o aumento da exsudação de sangue da linha intravenosa e equimose. Este achado indica a presença de coagulação intravascular disseminada, na qual há consumo de todos os fatores de coagulação necessários para a parada do sangramento. A presença de papiledema, infiltrados da retina e paralisia do nervo craniano indica a presença de envolvimento do sistema nervoso central. A leucemia monocítica apresenta-se mais comumente com hipertrofia gengival e formação de nódulos cutâneos. A presença de dor nas costas indica alterações sarcomatosas na coluna vertebral.

Pancytopenia

Pancytopenia é a causa mais significativa da maioria dos sintomas de LMA, incluindo fraqueza geral e aumento de infecções e episódios de sangramento, especialmente das gengivas e epistaxe. O aumento da fadiga e fraqueza são atribuídos à anemia e geralmente precedem a LMA. A dor óssea na LMA é devida à expansão da cavidade medular tanto nas extremidades superiores quanto inferiores.

Febre

Febre deve ser cuidadosamente avaliada, pois é mais comumente devida à neutropenia. O tratamento com antibióticos empíricos de amplo espectro é justificado, especialmente se a contagem de neutrófilos for < 1.000.

Skin

Alcerações na pele incluem a presença de equimose petequial devido a trombocitopenia e palidez devido a anemia. Estes podem resultar em vasculite leucocitocíclica.

Olhos

Conjuntiva pálida devido à presença de anemia e o exame do fundo do útero indica a presença de hemorragias.

Sistema nervoso central

Queixas de cefaléia e paralisia do nervo craniano indicam envolvimento do sistema nervoso central (SNC); leucemia monocítica e mielomonocítica aguda têm maior predisposição para o desenvolvimento de manifestações do SNC. Elevações marcadas de LDH também são vistas no envolvimento do SNC.

Orofaringe

Subtipos monocíticos tipicamente mostram a presença de hipertrofia gengival.

Imagem: “Hipertrofia gengiviana em LMA” por Lesion. Licença: CC BY-SA 3.0

Organomegalia

Linfadenopatia é rara em Lesão Gengivial. É caracterizada pela ausência de hepatomegalia e esplenomegalia. Seu envolvimento sugere a origem da LMA como resultado de uma complicação de um distúrbio mieloproliferativo pré-existente. Isto pode ser devido ao desenvolvimento de crise de jato na leucemia linfóide aguda.

Dores de articulação

Dores de articulação ocorrem devido à presença de aumento da deposição de ácido úrico nas articulações, resultando em gota. Existe também a possibilidade de infiltração sinovial articular pelas células neoplásicas, resultando em dor articular.

Diagnóstico

Resultados do laboratório

Resultados laboratoriais incluem o seguinte:

• Contagem de leucócitos variando de 10.000 células/mm3 a 100.000 células/mm3 juntamente com a presença de blastos celulares
• Anemia: geralmente normocítica ou macrocítica na presença de deficiência de ácido fólico
• Trombocitopenia
• Os achados da medula óssea mostram a presença de altos-células. Um achado de torneira seca indica fibrose extensa ou medula óssea hipercelular.

O diagnóstico de LMA pode ser presumido através de um achado de leucemia no esfregaço periférico. O diagnóstico definitivo é baseado na presença de aspiração e biópsia de medula óssea. Estudos imunofenotípicos, morfológicos e citogenéticos são necessários para a subclassificação da LMA e para um tratamento preciso.

Os dois critérios seguintes são necessários para um diagnóstico preciso:

• Um mínimo de 20% de células explosivas no aspirado de medula óssea ou no sangue periférico. As exceções incluem t(8;21), t(15;17), e inv(16).
• Documentação da origem mielóide, que pode ser confirmada pela presença do seguinte:
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  • Bastão de Força

  >

  • PositividadeMPO

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  • Mielóide marcadores

Terapia

Possíveis Tratamentos

Terapia de indução de remissão inclui um curso inicial de quimioterapia intensiva visando a remissão completa da LMA. Segue-se a quimioterapia de pós-indução. Os adultos mais jovens terão melhores taxas de sobrevivência do que os mais velhos. Os adultos mais velhos são também mais propensos a ter complicações de quimioterapia em comparação com os mais jovens. Um transplante de medula óssea é usado em casos resistentes e caso a caso.

Tratamento de pacientes mais jovens

Regimes de terapia de indução de remissão para LMA incluem o seguinte:

• Regime 1: citarabina mais daunorubicina.
  • Regime padrão 7+3: administração de citarabina nos primeiros 7 dias e daunorubicina nos primeiros 3 dias (a daunorubicina é descontinuada após os primeiros 3 dias). Esta terapia alcança 60%-80% de remissão com toxicidade mínima.
• Regimen 2: administração de ciarabina mais idarubicina. O programa de dosagem de ciarabina inclui dose dupla diária para 12 doses juntamente com idarubicina.

Idarubicina é administrada imediatamente após a idarubicina nos primeiros 3 dias. Este regime atinge uma taxa de remissão de 90%, mas tem uma toxicidade substancial. Citarabina e idarubicina apresentam maiores taxas de remissão em comparação com a citarabina e a daunorubicina.

Tratamento de pacientes idosos

Quimioterapia de indução é realizada com antraciclina e citarabina; isto difere de outros regimes de quimioterapia.

Quimioterapia pós-indução

Esta terapia é baseada em citogenética pré-tratamento e genética molecular. Citogenética favorável para quimioterapia pós-indução inclui t(8:21) e inv(16). Para pacientes com citogenética intermitente, o tratamento inclui quimioterapia ou transplante de medula óssea. As opções de tratamento são baseadas caso a caso.

Tranplante hematopoiético de medula óssea é a opção de tratamento em casos refratários. A monitorização durante a terapia é feita através de contagens regulares de sangue completas e testes de função renal. Os testes de função hepática são realizados semanalmente. A monitorização constante de ácido úrico, cálcio e fósforo é necessária até que retornem aos níveis normais.

Complicações

Sangria e anemia

As complicações mais comuns associadas à LMA incluem anemia, infecção e sangramento. A presença de enterocolite neutropênica, coagulação intravascular disseminada (DIC), hiperleucocitose e síndrome de lise tumoral são consideradas emergências médicas.

Anemia

Anemia é principalmente anemia normocítica normocítica, que tipicamente aumenta na quimioterapia de indução. Deve ser tratada com transfusões de sangue recorrentes.

Infecção

A presença de neutropenia predispõe os pacientes a infecções recorrentes, que podem ser tratadas com antibióticos de largo espectro.

Sangria

Sangria está presente devido à diminuição da contagem de plaquetas ou à DIC. A coagulação intravascular disseminada é predominantemente observada na leucemia promielocítica aguda (M3). Caracteriza-se pela rápida depleção dos fatores de coagulação e resulta em aumento dos episódios de sangramento. O tratamento com transfusões plaquetárias é indicado.

Hiperleucocitose

Hiperleucocitose é considerada uma emergência médica e é indicada pela presença de aumento da contagem total de leucócitos > 50 x109/L. Apresenta sintomas de desconforto respiratório e neurológico.

Síndrome de lise tumoral

Síndrome de lise tumoral é considerada uma emergência médica. Apresenta-se com insuficiência renal aguda devido à lise tumoral maciça. Há uma liberação significativa de potássio, ácido úrico e fosfatos na circulação sistêmica. Estes obstruem os túbulos renais, resultando em insuficiência renal anúrica aguda.

O mínimo de 2 critérios deve estar presente para o diagnóstico da síndrome de lise tumoral: aumento dos níveis de ácido úrico, potássio e fósforo; e diminuição dos níveis de cálcio (como mostrado na tabela). Estes podem ser prevenidos pela hidratação profilática e alcalinização urinária. Allopurinol e rasburicase podem ser usados com base em fatores de risco.

Neutropenia enterocolite deve ser considerada quando a contagem absoluta de neutropenia é < 500/μL. Geralmente é diagnosticada após a quimioterapia. A apresentação clínica envolve dor no quadrante inferior do abdómen associada à distensão. O tratamento envolve medidas de suporte.

Prognóstico e Taxa de Sobrevivência

Possibilidades maiores para pacientes com LMA mais jovens

Factores que prevêem um resultado favorável na LMA incluem uma idade mais jovem de apresentação sem história prévia de quimioterapia ou outros distúrbios hematológicos.

A tabela seguinte lista os fatores de risco para o desfecho em adultos com LMA: