Letrozol 2,5mg revestido com filme Tablets.

Grupo Farmacoterapeuta: Endocrina terapêutica. Antagonista dos hormônios e agentes relacionados: inibidor da aromatase, código ATC: L02BG04.

Farmacodinâmica

A eliminação da estimulação do crescimento mediado por estrogénios é um pré-requisito para a resposta tumoral nos casos em que o crescimento do tecido tumoral depende da presença de estrogénios e é utilizada a terapia endócrina. Em mulheres na pós-menopausa, os estrogénios derivam principalmente da acção da enzima aromatase, que converte andrógenos adrenais – principalmente androstenediona e testosterona – em estrogénio e estradiol. A supressão da biossíntese de estrogênio nos tecidos periféricos e do próprio tecido cancerígeno pode, portanto, ser alcançada através da inibição específica da enzima aromatase.

Letrozole é um inibidor não esteróide da aromatase. Ele inibe a enzima aromatase pela ligação competitiva à hemoglobina do citocromo aromatase P450, resultando em uma redução da biossíntese de estrogênio em todos os tecidos onde presente.

Em mulheres saudáveis na pós-menopausa, doses únicas de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de letrozol suprimem o estrônio sérico e o estradiol em 75%, 78% e 78% da linha de base, respectivamente. A supressão máxima é alcançada em 48-78 horas.

Em pacientes pós-menopausa com câncer de mama avançado, doses diárias de 0,1 mg a 5 mg de estradiol, estradiol e sulfato de estradiol suprimidos por 75-95% da linha de base em todas as pacientes tratadas. Com doses de 0,5 mg e superiores, muitos valores de estradiol e sulfato de estrona estavam abaixo do limite de detecção nos ensaios, indicando que uma maior supressão de estrogênio é alcançada com estas doses. A supressão de estrogênio foi mantida durante todo o tratamento em todos estes pacientes.

Letrozole é altamente específico na inibição da atividade da aromatase. A deficiência de esteroidogênese adrenal não foi observada. Não foram encontradas alterações clinicamente relevantes nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na atividade plasmática de renina em pacientes pós-menopausa tratados com uma dose diária de 0,1 a 5 mg de letrozol. O teste de estimulação do ACTH realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg não indicou qualquer atenuação da produção de aldosterona ou cortisol. Assim, a suplementação com glicocorticóides e mineralocorticóides não é necessária.

Não foram observadas alterações nas concentrações plasmáticas de andrógenos (androstenediona e testosterona) entre as mulheres saudáveis na pós-menopausa após 0,1 mg, 0,5 mg e 2.5 mg doses únicas de letrozol ou em concentrações plasmáticas de androstenediona entre pacientes pós-menopausa tratados com doses diárias de 0,1 mg a 5 mg, indicando que o bloqueio da biossíntese de estrogênio não leva ao acúmulo de precursores androgênicos. Os níveis plasmáticos de LH e FSH não são afetados pelo letrozol nos pacientes, nem a função tireoidiana como avaliada pelo teste de captação TSH, T4 e T3.

Tratamento ajustável

Estudo BIG 1-98

BIG 1-98 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, no qual mais de 8.000 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama precoce com receptor hormonal positivo foram randomizadas para um dos seguintes tratamentos:

A. tamoxifen por 5 anos

B. comprimidos de Letrozole por 5 anos

C. tamoxifen por 2 anos seguido por comprimidos de Letrozole por 3 anos

D. Os comprimidos de Letrozole por 2 anos seguidos pelo tamoxifen por 3 anos

O desfecho primário foi a sobrevivência livre de doença (DFS); os desfechos secundários de eficácia foram o tempo para metástase distante (TDM), sobrevivência livre de doença distante (DDFS), sobrevivência global (SO), sobrevivência livre de doença sistêmica (SDFS), câncer de mama invasivo contralateral e tempo para recorrência do câncer de mama.

Resultados de eficácia em um seguimento mediano de 26 e 60 meses

Dados na Tabela 4 refletem os resultados da Análise Principal Primária (PCA) baseados nos dados dos braços de monoterapia (A e B) e dos dois braços de troca (C e D) em uma mediana de duração do tratamento de 24 meses e um seguimento mediano de 26 meses e uma mediana de duração do tratamento de 32 meses e um seguimento mediano de 60 meses.

As taxas de DFS a 5 anos foram de 84% para Letrozole e 81,4% para tamoxifen.

Resultados num seguimento mediano de 73 meses (apenas braços de monoterapia)

A Monoterapia Análise dos Braços (MAA) actualização a longo prazo da eficácia da monoterapia com Letrozole em comparação com a monoterapia com tamoxifen (duração mediana do tratamento adjuvante: 5 anos) é apresentada na Tabela 5.

Tabela 5 Monoterapia Análise dos Braços: Livre de doenças e sobrevida global em um seguimento mediano de 96 meses (população ITT)

Análise de Tratamentos Sequenciais (STA)

A Análise de Tratamentos Sequenciais (STA) aborda a segunda questão primária do GRANDE 1-98, ou seja, se a sequenciação do tamoxifeno e do letrozol seria superior à monoterapia. Não houve diferenças significativas na DFS, OS, SDFS ou DDFS da troca em relação à monoterapia (Tabela 6).

Tabela 6 Análise de tratamentos sequenciais de sobrevivência sem doença com letrozol como agente endócrino inicial (população de switch da STA)

1 Definição do protocolo, incluindo segunda malignidade primária não mamária, após switch / além de dois anos

2 Ajustado pelo uso de quimioterapia

Não houve diferenças significativas na SDFS, SO, SDFS ou DDFS em qualquer uma das STA a partir de comparações de pares de randomização (Tabela 7).

Table 7 Sequential treatments analysis from randomisation (STAR) of disease – Análise dos tratamentos sequenciais a partir da aleatorização (STAR)sobrevivência livre (população ITT STAR)

1 Ajustado pelo uso de quimioterapia (sim/não)

2 626 (40%) pacientes cruzados seletivamente para letrozole após braço tamoxifeno sem cego em 2005

Estudo D2407

Estudo D2407 é um rótulo aberto, estudo de segurança pós aprovação randomizado, multicêntrico, concebido para comparar os efeitos do tratamento adjuvante com letrozol e tamoxifeno na densidade mineral óssea (BMD) e perfis lipídicos séricos. Um total de 262 pacientes foram designados para letrozol por 5 anos ou tamoxifeno por 2 anos, seguido de letrozol por 3 anos.

Em 24 meses houve uma diferença estatisticamente significativa no ponto final primário; a BMD da coluna lombar (L2-L4) mostrou uma diminuição mediana de 4.1% para o letrozol em relação a um aumento mediano de 0,3% para o tamoxifeno.

Nenhum paciente com DMO normal na linha de base tornou-se osteoporótico durante 2 anos de tratamento e apenas 1 paciente com osteopenia na linha de base (escore T de -1.9) desenvolveu osteoporose durante o período de tratamento (avaliação por revisão central).

Os resultados para a DMO total do quadril foram semelhantes aos da coluna lombar, mas menos pronunciados.

Não houve diferença significativa entre os tratamentos na taxa de fraturas – 15% no braço do letrozol, 17% no braço do tamoxifeno.

Níveis medianos de colesterol total no braço do tamoxifeno diminuíram 16% após 6 meses, em comparação com a linha de base, e esta diminuição foi mantida nas visitas subsequentes até 24 meses. No braço do letrozol, os níveis de colesterol total foram relativamente estáveis ao longo do tempo, dando uma diferença estatisticamente significativa a favor do tamoxifeno em cada ponto do tempo.

Tratamento adjuvante prolongado (MA-17)

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, placebo-controlado (MA-17), mais de 5.100 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama receptor-positivo ou primário desconhecido que tinham completado o tratamento adjuvante com tamoxifeno (4,5 a 6 anos) foram randomizadas para Letrozole ou placebo por 5 anos.

O desfecho primário foi a sobrevida sem doença, definida como o intervalo entre a aleatorização e a ocorrência mais precoce de recidiva loco-regional, metástase distante, ou câncer de mama contralateral.

A primeira análise provisória planejada em um seguimento mediano de cerca de 28 meses (25% das pacientes sendo acompanhadas por pelo menos 38 meses), mostrou que Letrozole reduziu significativamente o risco de recidiva do câncer de mama em 42% comparado com placebo (FC 0,58; IC 95% 0,45, 0,76; P=0,00003). O benefício em favor do letrozol foi observado independentemente do estado nodal. Não houve diferença significativa na sobrevida global: (Letrozol 51 óbitos; placebo 62; FC 0,82; IC 95% 0,56, 1,19).

Consequentemente, após a primeira análise intermediária o estudo foi realizado sem cegueira e continuou de forma aberta e os pacientes no braço do placebo foram autorizados a mudar para Letrozol por até 5 anos. Mais de 60% dos pacientes elegíveis (livres de doenças ao desbloqueio) optaram por mudar para Letrozole. A análise final incluiu 1.551 mulheres que mudaram de placebo para Letrozole a uma mediana de 31 meses (intervalo de 12 a 106 meses) após a conclusão da terapia com tamoxifen adjuvante. A análise final realizada em um seguimento mediano de 62 meses confirmou a redução significativa no risco de recidiva do câncer de mama com Letrozole.

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No subestudo ósseo MA-17 no qual foram administrados cálcio e vitamina D concomitantemente, ocorreram maiores diminuições na DMO em relação à linha de base com Letrozole em comparação com placebo. A única diferença estatisticamente significativa ocorreu aos 2 anos e foi na DMO total do quadril (diminuição mediana do letrozol de 3,8% versus diminuição mediana do placebo de 2,0%).

No subestudo de lipídios MA-17 não houve diferenças significativas entre o letrozol e o placebo no colesterol total ou em qualquer fração lipídica.

No subestudo atualizado de qualidade de vida não houve diferenças significativas entre os tratamentos no escore resumo de componentes físicos ou no escore resumo de componentes mentais, ou em qualquer escore de domínio na escala SF-36. Na escala MENQOL, significativamente mais mulheres no braço Letrozole do que no braço placebo foram mais incomodadas (geralmente no primeiro ano de tratamento) por aqueles sintomas derivados da privação de estrogénios – fluxos quentes e secura vaginal. O sintoma que mais incomodou as pacientes em ambos os braços de tratamento foi a dor muscular, com uma diferença estatisticamente significativa a favor do placebo.

Neoadjuvant treatment

A double blind trial (P024) foi realizado em 337 pacientes com câncer de mama pós-menopausa, distribuídas aleatoriamente ou Letrozole 2,5 mg por 4 meses ou tamoxifen por 4 meses. Na linha de base, todas as pacientes tinham tumores nos estágios T2-T4c, N0-2, M0, ER e/ou PgR positivos e nenhuma das pacientes teria sido qualificada para cirurgia de conservação da mama. Com base na avaliação clínica houve 55% de respostas objetivas no braço Letrozole versus 36% para o braço tamoxifen (P<0,001). Este achado foi consistentemente confirmado pela ultra-sonografia (Letrozole 35% vs tamoxifen 25%, P=0,04) e mamografia (Letrozole 34% vs tamoxifen 16%, P<0,001). No total 45% das pacientes do grupo Letrozole contra 35% das pacientes do grupo tamoxifen (P=0,02) foram submetidas a terapia de conservação dos seios). Durante os 4 meses de tratamento pré-operatório, 12% das pacientes tratadas com Letrozole e 17% das pacientes tratadas com tamoxifen tiveram progressão da doença na avaliação clínica.

Tratamento de primeira linha

Um ensaio controlado duplo-cego foi realizado comparando Letrozole (letrozole) 2,5 mg a tamoxifen 20 mg como terapia de primeira linha em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado. Em 907 mulheres, o letrozol foi superior ao tamoxifeno no tempo para a progressão (desfecho primário) e na resposta global objetiva, tempo para a falha do tratamento e benefício clínico.

Os resultados estão resumidos na Tabela 9:

Tempo para a progressão foi significativamente maior, e a taxa de resposta foi significativamente maior para o letrozol, independentemente de ter sido ou não administrada terapia com adjuvantes antiestrogênio. O tempo para a progressão foi significativamente maior para o letrozol, independentemente do local dominante da doença. A mediana do tempo de progressão foi de 12,1 meses para Letrozole e 6,4 meses para tamoxifen em pacientes com doença de partes moles apenas e mediana de 8,3 meses para Letrozole e 4,6 meses para tamoxifen em pacientes com metástases viscerais.

O desenho do estudo permitiu que os pacientes cruzassem após a progressão para a outra terapia ou interrompessem o estudo. Aproximadamente 50% dos pacientes cruzaram para o braço de tratamento oposto e o crossover foi praticamente concluído em 36 meses. O tempo médio para o cruzamento foi de 17 meses (Letrozole para tamoxifen) e 13 meses (tamoxifen para Letrozole).

O tratamento com letrozole na terapia de primeira linha do cancro da mama avançado resultou numa sobrevida global média de 34 meses em comparação com 30 meses para o tamoxifeno (teste logrank P=0,53, não significativo). A ausência de vantagem do Letrozole na sobrevida global poderia ser explicada pelo desenho cruzado do estudo.

Tratamento de segunda linha

Dois ensaios clínicos bem controlados foram conduzidos comparando duas doses de letrozole (0,5 mg e 2.5 mg) ao acetato de megestrol e à aminoglutetimida, respectivamente, em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado previamente tratadas com antiestrogênios.

Tempo de progressão não foi significativamente diferente entre o letrozol 2,5 mg e o acetato de megestrol (P=0,07). Foram observadas diferenças estatisticamente significativas a favor do letrozol 2,5 mg em relação ao acetato de megestrol na taxa de resposta tumoral objetiva global (24% vs 16%, P=0,04), e no tempo para o fracasso do tratamento (P=0,04). A sobrevivência global não foi significativamente diferente entre os 2 braços (P=0,2).

No segundo estudo, a taxa de resposta não foi significativamente diferente entre o letrozol 2,5 mg e a aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg foi estatisticamente superior a aminoglutetimida no tempo de progressão (P=0,008), no tempo de insucesso do tratamento (P=0,003) e na sobrevida global (P=0,002).

Câncer de mama masculino

Uso de Letrozol em homens com câncer de mama não foi estudado.