Intoxicação por Diltiazem severa tratada com Hiperinsulinemia-Euglicemia e emulsão lipídica

Abstract

Introdução. Os medicamentos bloqueadores dos canais de cálcio (CCBs) são amplamente utilizados no tratamento de doenças cardiovasculares. O envenenamento por CCB está associado a uma toxicidade cardiovascular significativa e é potencialmente fatal. Atualmente, não há antídoto específico e o tratamento do envenenamento por CCB é de suporte; entretanto, esta terapia de suporte é frequentemente insuficiente. Apresentamos um caso clínico de intoxicação grave por diltiazem e as abordagens terapêuticas que foram utilizadas. Relato de caso. Um homem de 55 anos foi internado na unidade de terapia intensiva (UTI) após a ingestão voluntária de múltiplos medicamentos, incluindo diltiazem de liberação prolongada (7200 mg). O paciente desenvolveu sintomas de choque refratário à terapia convencional e necessitou de ventilação mecânica, marcapasso temporário e terapia de reposição renal. Aproximadamente 17 horas após a ingestão de drogas, foi iniciada a hiperinsulinemia-euglicemia com terapia de emulsão lipídica, seguida de recuperação hemodinâmica progressiva em aproximadamente 30 minutos. A análise sérica toxicológica 12 h após a ingestão da droga revelou um nível sérico de diltiazem de 4778 ng/mL (nível terapêutico: 40-200 ng/mL). Conclusões. Este relato de caso apóia a eficácia terapêutica da hiperinsulinemia-euglicemia e emulsão lipídica no tratamento do envenenamento grave por diltiazem.

1. Introdução

Diltiazem é um bloqueador de canais de cálcio (CCB) tipo L sem dihidropiridina que é amplamente utilizado no tratamento de doenças cardiovasculares. A prescrição de CCB tem aumentado significativamente nos últimos anos, e concomitantemente o número de casos de envenenamento voluntário e involuntário.

Em 2011, a Associação Americana de Centros de Controle de Venenos relatou 1995 mortes por exposição a substâncias tóxicas, das quais 1689 foram de medicamentos (84,7%) . Após analgésicos e antidepressivos, os medicamentos cardiovasculares foram os mais frequentemente envolvidos. Desses medicamentos, os CCB eram os mais comumente utilizados.

A overdose de bloqueadores dos canais de cálcio pode causar efeitos potencialmente fatais, como bradicardia, bloqueio atrioventricular (AV), hipotensão, acidose metabólica, e choque que freqüentemente é refratário à terapia convencional.

O tratamento do envenenamento por CCB tem sido limitado a medidas de suporte de órgãos. A importância da hiperinsulinemia-euglicemia e da terapia de emulsão lipídica tem sido reconhecida recentemente no tratamento destes pacientes. Tradicionalmente, estas abordagens são utilizadas como terapia de resgate tardio em casos de envenenamento por CCB quando outras medidas falharam.

Apresentamos um caso clínico de um paciente com envenenamento grave por diltiazem, no qual a hiperinsulinemia-euglicemia e a terapia de emulsão lipídica contribuíram para a estabilização hemodinâmica.

2. Caso clínico

Um homem de 55 anos de idade foi admitido no pronto-socorro (ER) com baixo nível de consciência aproximadamente duas horas após a ingestão voluntária de múltiplas drogas, incluindo diltiazem (7200 mg), perindopril (150 mg), sinvastatina (280 mg) e escitalopram (600 mg).

O paciente apresentou uma história passada de hipertensão arterial essencial, doença cardíaca isquêmica, dislipidemia e depressão grave.

Na admissão hospitalar, estava em coma com um Glasgow Coma Score (GCS) de 8, pressão arterial (PA) de 77/44 mmHg e frequência cardíaca (FC) de 48 bpm.

O paciente iniciou tratamento com líquido intravenoso, atropina, glucagon, bicarbonato de sódio e gluconato de cálcio. Persistiram bradicardia e hipotensão graves, para as quais foi iniciada uma infusão de dopamina (dose máxima: 7,5 mcg/kg/min).

Dados de avaliação laboratorial são apresentados na Tabela 1. Os gases arteriais (FiO2 0,3) revelaram acidose metabólica (pH 7,306, PCO2 34,0 mmHg, PO2 90,3 mmHg, HCO3 17,6 mmol/L, e lactato 3,9 mmol/L).

Foi realizado um eletrocardiograma que mostrou ritmo sinusal com 48 bpm; um bloqueio atrioventricular de primeiro grau; e o padrão de um bloqueio de ramo direito completo.

A condição evoluiu para choque refratário, e o paciente desenvolveu insuficiência renal aguda com oligúria. Na ocasião, foi internado na unidade de terapia intensiva (UTI).

Ressuscitação agressiva do líquido e suporte vasopressor com dopamina, norepinefrina, epinefrina, terlipressina e dobutamina foram iniciados com má resposta hemodinâmica. Observou-se piora progressiva da acidose láctica (Tabela 2). Foi instituída uma infusão intravenosa (iv) de cálcio de 2 g/h e iniciada terapia de substituição renal (hemodiafiltração veno-venosa contínua a taxas de efluentes de 35 mL/Kg/h) sem alteração significativa na insuficiência cardiovascular.

O nível de consciência do paciente deteriorou-se ainda mais (GCS: 5), e posteriormente foi intubado traquealmente, sendo iniciada ventilação mecânica invasiva. O paciente evoluiu com bradicardia grave, necessitando de marcapasso temporário.

Após aproximadamente 9 horas na UTI, a hipotensão refratária persistiu. Naquele momento, foi prescrita uma infusão de emulsão lipídica a 20% na taxa de 0,5 ml/Kg/h, mais (iv) insulina humana de ação curta em doses crescentes, atingindo a dose máxima de 45 U/h e 30% de dextrose na infusão de água ajustando a taxa de infusão para a manutenção da euglicemia.

Após o início destas medidas de suporte, após 30 min., foi observada melhora hemodinâmica progressiva com a normalização da acidemia láctica (Tabela 2), o que permitiu um desmame gradual do suporte vasopressor, bem como na recuperação do próprio ritmo cardíaco.

Após 48 horas na UTI, o paciente foi desmamado com sucesso do suporte ventilatório e vasopressor.

Embora haja recuperação da diurese, a necessidade de terapia de substituição renal persistiu até que fosse observada estabilização hemodinâmica. A hemodiafiltração veno-venosa contínua foi interrompida e desclassificada para hemodiálise intermitente. O paciente recebeu alta da UTI no 4º dia de internação hospitalar. O paciente teve recuperação completa da função renal e voltou para casa após 3 dias.

A concentração plasmática de diltiazem 12 h após a ingestão foi de 4778 ng/mL (nível terapêutico: 40-200 ng/mL), ou seja, quase 24 vezes acima do limite superior da faixa terapêutica.

3. Discussão

Neste caso clínico, os autores descrevem um grave envenenamento por CCB (próximo a 24 × o volume superior da faixa terapêutica) que resulta em um choque refratário grave com falência de múltiplos órgãos que só se recuperou com o tratamento de hiperinsulinemia-euglicemia e emulsão lipídica.

Os efeitos cardiovasculares do envenenamento por CCB envolvem o bloqueio excessivo dos canais de cálcio do tipo L nas membranas celulares miocárdicas do sistema de condução elétrica cardíaca e do tecido muscular liso vascular, impedindo assim a entrada de cálcio nas células. Portanto, o inotropismo cardíaco, o dromotropismo e o cronotropismo são reduzidos juntamente com o tônus vascular. Além disso, a CCB inibe a entrada de cálcio nas células beta pancreáticas e no tecido periférico, o que leva à diminuição da excreção de insulina e da resistência periférica à ação da CCB. A terapia convencional para o envenenamento por CCB inclui a administração de líquidos, sais de cálcio, glucagon e vasopressores .

A eliminação extracorporal por hemofiltração convencional e diálise não é recomendada porque estes agentes ligam-se às proteínas plasmáticas e têm um grande volume de distribuição. O sistema de recirculação molecular adsorvente (MARS) foi utilizado com sucesso em um relato de caso de envenenamento grave por diltiazem. Entretanto, esta técnica é cara e nem sempre está disponível em tempo hábil.

No nosso caso, houve rápida deterioração da condição clínica e refratariedade à terapia convencional, que foi rapidamente revertida após a prescrição da terapia de hiperinsulinemia-euglicemia e infusão de lipídios.

Em circunstâncias normais, as células miocárdicas utilizam a oxidação dos ácidos graxos livres como substrato energético para o metabolismo aeróbio. No envenenamento por CCB, a absorção de ácidos graxos livres pelo miocárdio é diminuída, e o miocárdio utiliza a glicose como um substrato energético. No entanto, a diminuição da perfusão tecidual secundária ao bloqueio excessivo dos canais vasculares de cálcio complica a distribuição da glicose no tecido. Simultaneamente, a hipoinsulinemia e a resistência à insulina impedem a absorção da glicose pelas células miocárdicas e pela musculatura lisa vascular, limitando assim o uso da glicose como substrato energético. A falta de substrato energético agrava a depressão cardiovascular, já comprometida pelo bloqueio dos canais de cálcio.

Estes mecanismos levaram à hipótese de que a administração de altas doses de insulina para tratar o envenenamento por CCB poderia compensar a hipoinsulinemia e a resistência à insulina e, como resultado, poderia interromper o ciclo vicioso que é responsável pela deterioração hemodinâmica progressiva e, em última instância, pela morte do paciente. A eficácia e segurança deste tratamento tem sido demonstrada em vários casos de intoxicação por CCB.

A hiperinsulinemia-euglicemia terapêutica consiste numa infusão contínua de insulina de acção curta regular em doses elevadas (0,5-1 UI/kg) com infusão concomitante de glucose que é titulada para manter a glicemia dentro dos limites normais, o que pode necessitar de uma dosagem de glucose de 15-30 g/h.

A emulsão lipídica tem sido utilizada para tratar o envenenamento por anestésicos locais. Não há dados suficientes para apoiar o uso da emulsão lipídica como opção de primeira linha; no entanto, esta terapia tem sido usada como terapia de salvamento em intoxicações farmacêuticas por outros medicamentos lipofílicos, particularmente CCBs . O mecanismo exato de ação deste tratamento não é conhecido. A teoria mais amplamente aceita é que a emulsão age como um “lavatório lipídico”, envolvendo uma molécula de fármaco lipofílico e tornando-a ineficaz.

4. Conclusões

A combinação de hiperinsulinemia-euglicemia e terapia de emulsão lipídica foi eficaz para a recuperação hemodinâmica de um paciente com choque cardiogênico refratário secundário a grave envenenamento por diltiazem. A prescrição precoce destas terapias em pacientes com envenenamento por CCB pode melhorar o seu prognóstico.