Abstract

Herpesvírus Humano (HHV-) 6A e HHV-6B são dois distintos β-herpesvírus que têm sido associados com várias doenças neurológicas, incluindo encefalite, meningite, epilepsia e esclerose múltipla. Embora a reativação de ambos os vírus seja reconhecida como a causa de algumas complicações neurológicas em condições de imunossupressão, seu envolvimento em doenças neuroinflamatórias em imunocompetentes ainda não está claro, e os mecanismos envolvidos ainda não foram completamente elucidados. Aqui, revisamos os dados disponíveis fornecendo evidências da capacidade do HHV-6A e -6B de infectar o sistema nervoso central e de induzir respostas pró-inflamatórias por células infectadas. Discutimos o papel potencial dos dois vírus nas patologias neuroinflamatórias e os mecanismos que poderiam explicar a neuropatogênese induzida pelo vírus.

1. Introdução

Herpesvírus humano (HHV-) 6 foi isolado pela primeira vez em 1986 por Salahuddin e colegas . Este vírus de DNA envolvido pertence à família β-herpesvirus e, juntamente com o seu homólogo mais próximo HHV-7, forma a subfamília roseolovírus. O HHV-6 está amplamente disseminado na população (seroprevalência > 90%) e pode estabelecer uma infecção persistente e na maioria das vezes assintomática em humanos. Com base nas características genéticas, epidemiológicas e funcionais, as numerosas cepas isoladas do HHV-6 foram inicialmente separadas em duas variantes, HHV-6A e HHV-6B, que foram recentemente reconhecidas como dois vírus distintos. HHV-6A e -6B compartilham uma identidade de sequência total de 90%, e vários quadros de leitura abertos estão presentes em apenas um dos dois vírus. A infecção primária pelo HHV-6B geralmente ocorre antes dos dois anos de idade; o vírus é transmitido através da saliva e contatos próximos com os pais e provoca exanthem subitum (ou roseola), uma doença febril benigna com erupção cutânea. Pensa-se que a infecção pelo HHV-6A ocorra mais tarde na vida e ainda não foi claramente identificada como o agente causador de qualquer doença.

Até à data, o único receptor celular identificado tanto para o HHV-6A como para o -6B é a proteína transmembrana completa-reguladora CD46 . Esta proteína é ubíquamente expressa em humanos, permitindo que os vírus infectem uma ampla gama de células e tecidos, incluindo células do sistema nervoso central (SNC). Ambos os vírus têm um tropismo elevado em relação às células T, que são os melhores produtores de vírus in vitro, e podem estabelecer uma infecção persistente em diferentes tecidos, incluindo as glândulas salivares (apenas para HHV-6B) e linfócitos periféricos.

Em pacientes imunocomprometidos, o HHV-6A e -6B frequentemente reactivam-se e podem provocar patologias neurológicas. Além disso, muitos estudos clínicos relataram uma associação entre o HHV-6A e -6B e doenças neuroinflamatórias, tais como encefalite ou esclerose múltipla (EM), sugerindo um papel para ambos os vírus nos processos inflamatórios. De fato, embora HHV-6A e -6B sejam geralmente considerados como agentes imunossupressores, permitindo-lhes escapar do sistema imunológico, relatórios mostrando suas propriedades pró-inflamatórias estão se acumulando. Aqui, revisamos os dados disponíveis fornecendo evidências de infecção pelo HHV-6A e -6B no cérebro humano e seu envolvimento em doenças neurológicas, e discutimos os mecanismos potenciais pelos quais eles poderiam participar na neuroinflamação.

2. HHV-6A e HHV-6B são vírus neurotrópicos

2.1. Evidência da Presença de HHV-6A e -6B no Cérebro

Pesar de HHV-6 ter sido identificado inicialmente como um vírus linfotrópico, admite-se agora que tanto HHV-6A quanto -B também podem infectar o cérebro. De fato, vários estudos relataram a presença do DNA do HHV-6 em diferentes regiões cerebrais de adultos imunocompetentes saudáveis, bem como algumas transcrições virais, utilizando técnicas de hibridização in situ . Entretanto, na maioria desses estudos, os investigadores falharam em detectar antígenos virais, sugerindo que o HHV-6 pode estabelecer uma infecção latente no cérebro em condições normais. Em geral, o DNA do HHV-6B foi encontrado com maior freqüência no cérebro do que o HHV-6A , em correlação com sua maior prevalência, o que indica que ambos os vírus possuem propriedades neuroinvasivas similares. Em contradição, a análise da presença de DNA do HHV-6A e -6B no líquido cefalorraquidiano (LCR) de crianças com infecção primária aguda sugeriu que a infecção pelo HHV-6A é mais freqüentemente restrita ao cérebro. Em alguns casos, ambos os vírus podem coexistir no cérebro, embora seu DNA tenha sido detectado em diferentes áreas do cérebro. Sabe-se muito pouco sobre os mecanismos de entrada do HHV-6 no SNC. Pensa-se que o HHV-6B invade o cérebro e estabelece uma infecção persistente directamente após a infecção primária . Em relação ao HHV-6A, um estudo recente indicou que ele pode ser capaz de viajar pela via olfativa para alcançar o cérebro, graças à sua capacidade de infectar células gliais especializadas localizadas na cavidade nasal .

2.2. Tropismo celular dentro do cérebro humano

Análises histológicas sugerem que o HHV-6A e -6B infectam oligodendrócitos in vivo, especialmente em caso de infecção produtiva (caracterizada pela expressão do mRNA e produção de proteínas virais). Experimentos in vitro confirmaram a capacidade do vírus de infectar linhas celulares oligodendrófilas, assim como oligodendrócitos adultos primários e precursores primários de oligodendrócitos, nos quais tanto HHV-6A quanto HHV-6B foram capazes de induzir a formação de sincícitos, parada do ciclo celular e diferenciação celular. Pela análise histológica, Donati et al. encontraram antígenos do HHV-6 em células que expressam o marcador astrocítico da proteína glial fibrilada (GFAP) no cérebro de pacientes com epilepsia do lobo temporal, indicando que o HHV-6 também pode infectar astrocitos in vivo . A inoculação do HHV-6A resultou em infecção produtiva em astrocitos fetais primários e apoptose induzida tanto nas células primárias quanto nas linhas celulares do astroglioma com formação de sincíticos (Figura 1). Pelo contrário, a infecção dos astrocitos com HHV-6B parece ser menos eficiente, levando à diminuição da carga viral de DNA e menos alterações morfológicas, o que indica que os dois vírus HHV-6 podem ter padrões de infecção diferentes dentro do cérebro. Menos dados sobre a infecção de neurônios e células microgliais estão disponíveis; ainda assim, alguns estudos sugerem que ambos os tipos de células podem ser suscetíveis à infecção pelo HHV-6A e/ou -6B in vitro . O HHV-6A parece ser capaz de induzir a formação de sincícias nas linhas celulares do neuroblastoma (Figura 1), e os neurônios infectados foram detectados por imunoglobulina em pacientes que sucumbiram à encefalite HHV-6 .

Both HHV-6A e -6B são então capazes de invadir o sistema nervoso central e estabelecer uma infecção persistente. Entretanto, o HHV-6A parece infectar as astrócitos e neurônios mais eficientemente do que o HHV-6B, o que pode levar à indução de diferentes patologias do SNC.

3. Evidências de efeitos pró-inflamatórios do HHV-6

HHV-6 foram inicialmente identificadas como um vírus imunossupressor. A infecção primária pelo HHV-6B está de facto frequentemente associada a uma diminuição do número de leucócitos , e tanto o HHV-6A como o -6B infectam preferencialmente linfócitos T in vivo e in vitro, reduzindo a sua proliferação e induzindo a sua apoptose . No entanto, o HHV-6A e -6B também têm demonstrado propriedades pró-inflamatórias em diferentes contextos e têm sido sugeridos como agentes potenciais em várias doenças inflamatórias, como hepatite, síndrome de Sjögren, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico e, mais recentemente, tireoidite de Hashimoto. Embora estas associações permaneçam hipotéticas, extensos estudos in vitro fornecem evidências de efeitos pró-inflamatórios do HHV-6A e -6B em uma variedade de tipos celulares e tecidos (resumidos na Tabela 1).

Os efeitos do HHV-6A e -6B no perfil de expressão das citocinas em diferentes tipos de células imunes têm sido amplamente investigados. Alguns estudos sugerem que ambos os vírus podem induzir um perfil Th2 em células T através da inibição da secreção de IL-12 por células dendríticas (DC) e macrófagos e através da indução da produção de IL-10 por células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) . Em contradição, outros relatos têm mostrado que a infecção pelo HHV-6 upregula a expressão de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1β, TNFα e IFNα em PBMC , induz IL-18 e receptor IFNγ, e reduz a expressão de IL-10 e IL-14 em células T , direcionando assim as células T para um fenótipo Th1.

HHV-6A também mostrou exacerbar a citotoxicidade e produção de IL-15 em células NK , assim como a expressão de TNFα e IL-15 em monócitos . Na DC plasmocitóide, HHV-6B mostrou recentemente induzir a produção de IFN tipo III, que tem propriedades antivirais semelhantes ao IFN tipo I, mas não teve efeito no balanço Th1/Th2 .

Além disso, estudos em culturas ex vivo de tecido linfóide mostraram que tanto HHV-6A quanto -6B podem induzir a secreção de quimiocinas em células infectadas. Grivel et al. cultivaram amígdalas humanas recentemente excisadas e demonstraram que a infecção produtiva do HHV-6A e -6B poderia ser alcançada, induzindo uma upregulação da expressão do CCL-5 e CCL-3 . Meeuwsen et al. realizaram uma análise de microarranjo transcripcional em astrocitos infectados e mostraram que a infecção pelo HHV-6A aumentou a expressão de muitas citocinas pró-inflamatórias após estimulação com TNFα, IL-1β, e IFNγ, incluindo várias quimiocinas (por exemplo, CCL-2, CCL-5, e CXCL-2) . Além disso, foi constatado que o HHV-6A aumenta a produção de quimiocinas em células endoteliais primárias e em uma linha de células hepatoma, indicando que a infecção pode promover o recrutamento de leucócitos para diferentes tecidos-alvo.

Todos estes estudos indicam que o HHV-6A e -6B têm diversos efeitos pró-inflamatórios em uma variedade de tipos de células. Embora possam exibir efeitos anti-inflamatórios em alguns tipos celulares, também são capazes de aumentar a produção de citocinas pró-inflamatórias por alguns outros tipos celulares (Tabela 1) e induzir o desenvolvimento de um fenótipo Th1 em células T, elicitando assim a resposta imunológica. Além disso, elas participam do estabelecimento da inflamação nos tecidos infectados, induzindo a produção de quimiocinas pelas células residentes. Existe uma aparente contradição nos efeitos observados da infecção pelo HHV-6, que incluem tanto a indução da imunossupressão como a promoção da inflamação. Estas diferenças podem depender dos tipos celulares analisados ou da cinética infecciosa que representam diferentes estágios de infecção e exigiriam estudos adicionais para melhor compreensão.

4. HHV-6 e Doenças Neurológicas

HVH-6A e HHV-6B foram ambos direta ou indiretamente associados a doenças neurológicas , em casos de infecção primária em crianças imunocompetentes jovens, reativação em adultos saudáveis ou em pacientes imunossuprimidos .

4.1. Infecção na população “imunocompetente”

HHV-6B foi há muito identificada conclusivamente como o agente etiológico para exanthem subitum (ES), uma doença febril infantil comum com erupção cutânea. Embora o ES seja geralmente benigno, pode estar associado a várias complicações neurológicas, incluindo convulsões, convulsões e encefalite , resultando frequentemente em ataxia e epilepsia . As formas mais graves de encefalite associada ao ES podem mesmo levar a um resultado fatal .

Em adultos imunocompetentes, a evidência para a implicação direta do HHV-6A ou -6B em doenças neurológicas é mais difícil de fornecer. As cargas virais de DNA no soro e no LCR, assim como os níveis de IgM, são comumente usados para detectar a infecção pelo HHV-6. Com base nestes dados, alguns casos de provável encefalite relacionada ao HHV-6 ou meningoencefalite têm sido relatados em adultos saudáveis e, por vezes, tratados com sucesso com medicamentos antivirais. Além disso, estudos de pacientes com encefalite de etiologia desconhecida sugeriram fortemente que o HHV-6 poderia estar envolvido no estabelecimento da doença em determinados casos .

4,2. Reativação em pacientes imunossuprimidos

Como para outros herpesvírus humanos latentes, defeitos imunológicos são capazes de desencadear a reativação do HHV-6 a partir da latência. De fato, HHV-6A e -6B têm sido sugeridos para reativação em pacientes imunocomprometidos, que receberam tratamentos de quimioterapia ou foram diagnosticados com AIDS. Especialmente nos receptores de transplante de células estaminais hematopoéticas, o DNA do HHV-6 (principalmente -6B) foi detectado no soro ou PBMC em cerca de 50% dos casos, indicando que ocorreu a reativação viral. Em vários relatos de casos, onde nenhuma outra causa possível foi encontrada, complicações neurológicas em pessoas imunossuprimidas foram atribuídas à reativação do HHV-6. Seu envolvimento no desenvolvimento de encefalite foi geralmente apoiado pela detecção de DNA viral no líquor e mais raramente pela presença de proteínas virais em áreas afetadas do cérebro na autópsia. Além disso, vários estudos epidemiológicos sugeriram uma correlação entre o risco de desenvolvimento de sintomas neurológicos e a reativação do HHV-6 .

4,3. Associação com Esclerose Múltipla

HHV-6 tem sido há muito citada como um potencial vírus candidato para a etiologia da esclerose múltipla (EM). A importância desta doença neurológica inflamatória, que representa a primeira causa de incapacidade não-traumática em adultos jovens, inspirou particularmente as pesquisas nesta área. Estudos clínicos abundantes têm destacado uma correlação entre a EM e vários parâmetros que avaliam a infecção pelo HHV-6. Por exemplo, os níveis de DNA do HHV-6 no soro, que são característicos da infecção contínua, estão significativamente aumentados em pacientes com EM quando comparados com doadores saudáveis ou com pacientes com outras doenças. O DNA do HHV-6 também foi detectado em frequências mais elevadas no LCR e nas células mononucleares do sangue periférico de pacientes com EM. Além disso, os níveis de IgG e IgM específicos do HHV-6 no soro e no LCR foram relatados como sendo mais elevados em pacientes com EM em vários estudos, embora este fenômeno não pareça ser específico para o HHV-6. De facto, alguns grupos relataram aumentos semelhantes nos títulos de anticorpos contra outros vírus, incluindo o vírus Epstein-Barr ou o vírus varicella-zoster. Soldan et al. também mostraram que as respostas linfoproliferativas contra os antígenos do HHV-6 foram aumentadas em pacientes com EM. A análise das biópsias cerebrais e tecidos pós-morte indicou que o DNA do HHV-6 estava presente mais frequentemente no cérebro dos pacientes com EM do que nos cérebros de controle, e que também era mais frequente nas lesões de EM do que nas áreas normais do mesmo cérebro. Análises imunoistoquímicas confirmaram a presença de proteínas virais em oligodendrócitos e astrocitos no cérebro de pacientes com EM, com maior freqüência em placas desmielinizantes. O mais interessante é que as cargas virais foram detectadas com maior frequência e os níveis de IgG específico para o HHV-6 foram aumentados em pacientes com EM com exacerbação da doença, sugerindo assim uma correlação entre a infecção pelo HHV-6 e as recidivas de EM.

Como a distinção do HHV-6A e -6B como dois vírus diferentes só recentemente foi adotada, muitos dos estudos iniciais não fazem distinção entre as duas variantes. Entretanto, com base em poucos relatos, parece que o HHV-6A é encontrado com maior freqüência do que -6B no soro de pacientes com EM. Especialmente em caso de infecção ativa, Alvarez-Lafuente et al. encontraram apenas o HHV-6A . Em contraste, em um estudo, os níveis de IgG intratecal do HHV-6B foram mais abundantes que os níveis de IgG do HHV-6A em pacientes com EM, e apenas os níveis de IgM específicos do HHV-6B foram encontrados .

A potencial associação entre a infecção pelo HHV-6A e HHV-6B e a EM tem sido frequentemente discutida e permanece controversa. Alguns estudos apresentaram resultados contraditórios, levantando questões metodológicas e técnicas, especialmente em relação à escolha dos grupos de controle e ao estado imunológico dos pacientes incluídos, que freqüentemente recebem tratamentos imunossupressores, que podem provocar a reativação do herpesvírus latente por si só. Alguns estudos têm levado em conta estas questões e, portanto, fornecem dados sólidos que suportam a existência de uma correlação entre a infecção pelo HHV-6 e a patologia da EM. Contudo, se a infecção pelo HHV-6 é a causa etiológica, um factor de progressão da doença ou uma consequência da EM permanece pouco clara e necessitaria de mais investigação.

5. Mecanismos Potenciais da Neuroinflamação induzida pelo HHV-6

Pesquisas de potencial papel do HHV-6A e -6B na EM não foram completamente elucidadas, ambos os vírus têm sido conclusivamente envolvidos em alguns casos de encefalite em pacientes imunocomprometidos e em complicações neurológicas do exantema subitum. Várias observações podem fornecer explicações sobre como o HHV-6 poderia desencadear ou participar do estabelecimento da neuroinflamação.

5.1. Molecular Mimicry

Entre os mecanismos propostos para autoimunidade induzida pelo vírus, a mímica molecular é uma das mais populares. Baseado na semelhança na sequência de peptídeos entre proteínas virais e auto-proteínas, foi postulado que infecções virais poderiam ativar células T reativas cruzadas, capazes de reconhecer tanto viral quanto auto-antigênios, o que poderia então desencadear uma resposta auto-imune e causar danos aos tecidos. Vários estudos sugerem que tal mecanismo poderia estar envolvido na neuroinflamação induzida pelo HHV-6. Um primeiro estudo relatou que 15%-25% dos clones de células T específicos do HHV-6 obtidos de doadores saudáveis ou pacientes com EM eram reativos cruzados à proteína básica da mielina (MBP), um dos auto-antigênios implicados na patologia da EM. De fato, a MBP e a proteína U24 do HHV-6 mostraram mais tarde compartilhar uma sequência idêntica de aminoácidos de 7 resíduos. Além disso, as células T dirigidas contra um peptídeo MBP também reconheceram um peptídeo HHV-6, ambos peptídeos contendo a mesma sequência. Curiosamente, as células reativas cruzadas foram mais freqüentes em pacientes com EM do que nos controles . Estes dados foram ainda confirmados por um estudo mais recente, no qual foi encontrada a presença de células T citotóxicas CD8+ reativas cruzadas. No conjunto, estes estudos sugerem que a infecção pelo HHV-6 pode activar respostas das células T que podem ser simultaneamente dirigidas contra bainhas de mielina, apoiando assim fortemente o potencial papel do HHV-6 nas doenças auto-imunes que afectam o SNC (Figura 2(a)).

Figura 2

Mecanismos potenciais para a neuroinflamação induzida pelo HHV-6. (a) Com base nas semelhanças entre proteínas virais e proteínas cerebrais, a infecção pelo HHV-6A ou -6B na periferia poderia levar à ativação de células T e B reativas cruzadas, capazes de reconhecer tanto antígenos virais quanto antígenos cerebrais, e ao desenvolvimento de uma resposta auto-imune direcionada ao cérebro (mímica molecular). Isto promoveria a infiltração linfocitária no SNC, onde poderiam ter atividades citotóxicas contra as células residentes, especialmente oligodendrócitos que expressam os antígenos da mielina (1). A infecção periférica também poderia aumentar a inflamação, induzindo IL-17 e inibindo a produção de IL-10 pelas células T através da ligação CD46 (2). (b) A infecção de astrocitos no cérebro pode levar à liberação de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas, que promovem a infiltração de leucócitos que expressam o receptor de quimiocina correspondente (3). A infecção produtiva das células do SNC pode resultar na produção da quimiocina viral U83, que também pode atrair leucócitos para o cérebro (4). Finalmente, a infecção das células endoteliais pode induzir a secreção de quimiocitos, atraindo assim os leucócitos circulantes e facilitando sua transmigração através da barreira hematoencefálica (5).

5.2. Infecção de células do SNC e criação de um ambiente pró-inflamatório

Como mencionado anteriormente, HHV-6A e HHV-6B são capazes de infectar vários tipos de células do SNC, tanto in vitro como in vivo, e de desencadear respostas pró-inflamatórias em uma variedade de células infectadas. Em particular, o HHV-6A pode infectar as astrocitos primários e induzir a expressão de vários genes pró-inflamatórios, especialmente quando as células foram pré-tratadas com citocinas pró-inflamatórias. Isto sugere que o HHV-6A pode melhorar a resposta pró-inflamatória dos astrócitos, aumentando assim a infiltração de leucócitos, em pacientes que já sofrem de doenças neuroinflamatórias (Figura 2(b)).

Recentemente, um estudo sobre células dendríticas demonstrou que o HHV-6B pode induzir a produção de IFNλ-1 através da sinalização TLR-9 . Além disso, o TLR-9 demonstrou ser expresso em astrocitos humanos . É então provável que HHV-6A possa alterar o perfil de expressão de citocinas através da sinalização TLR-9.

Outros receptores de reconhecimento de padrão, incluindo TLR-2, -3, e -4, são expressos por células gliais humanas e neurônios . Como HHV-6A e -6B estão presentes no cérebro de um subconjunto de pessoas, eles podem se ligar a esses receptores na reativação e ativar respostas imunes inatas, promovendo assim inflamação no SNC.

Outra conseqüência da infecção do HHV-6 por células do SNC poderia ser o desmascaramento de autoanticorpos. O HHV-6A demonstrou induzir a morte celular em oligodendrócitos e astrocitos, direta ou indiretamente, através da produção de fatores solúveis por células T infectadas produtivamente. Portanto, HHV-6A infecção produtiva das células do SNC ou a presença de linfócitos infectados produtivamente no cérebro poderia provocar a morte de células gliais e liberar auto-antigénios previamente não reconhecidos, iniciando assim uma resposta auto-imune dirigida ao cérebro.

5.3. Quimioatração Leucocitária via Virokine Expression

O genoma do HHV-6 codifica dois receptores acoplados à proteína G, U22 e U51, semelhantes aos receptores quimiocinéticos humanos e uma única proteína semelhante à quimiocina, U83. O gene U83 do HHV-6B codifica um agonista funcionalmente ativo e altamente específico do receptor quimiocinético CCR-2 , que é expresso em monócitos e macrófagos. Similarmente, o gene U83 do HHV-6A codifica uma proteína homóloga que pode se ligar com alta potência a vários receptores, incluindo CCR-1, -4, -5, e -8 , expressa por uma variedade de leucócitos. U83 é um dos poucos genes que não estão presentes no genoma do Herpesvírus Humano 7 (HHV-7), o homólogo mais próximo do HHV-6A e -6B. Curiosamente, este outro roseolovírus ainda não foi associado com doenças neuroinflamatórias.

Por isso, a infecção produtiva das células residentes tanto pelo HHV-6A como pelo -6B e a produção da proteína U83 no cérebro poderia então promover a infiltração de leucócitos no SNC por quimioterapia (Figura 2(b)).

5.4. Infecção de células endoteliais e recrutamento de células imunes para o SNC

Estudos transversais mostraram que o HHV-6A pode infectar células endoteliais obtidas de diferentes órgãos, e que a infecção induz a produção de quimiocinas pró-inflamatórias, como CCL-5, CCL-2 e CXCL-8 . O HHV-6A pode então ser capaz de infectar células endoteliais dos vasos cerebrais e, ao aumentar a secreção de CCL-5, pode potencialmente atrair leucócitos para a barreira hemato-encefálica. Além disso, um estudo relatou que, no contexto do transplante hepático, a infecção pelo HHV-6 foi correlacionada com a superexpressão de moléculas de adesão celular, como ICAM-1 e VCAM-1 no endotélio vascular, e aumento do número de células linfóides infiltrantes que expressam seus ligantes, LFA-1 e VLA-4 . Portanto, o HHV-6 poderia potencialmente induzir upregulação similar de expressão de proteínas de adesão celular nas células endoteliais do SNC, aumentando assim a permeabilidade da barreira hematoencefálica e facilitando a transferência de linfócitos autoreativos no cérebro (Figura 2(b)).

5,5. CD46 Engajamento

A proteína transmembrana CD46 é o único receptor de entrada conhecido tanto para entrada HHV-6A como para entrada -6B. Esta proteína reguladora complementar também desempenha um papel importante na resposta imune adaptativa, pois pode modular as respostas das células T dependendo de qual cauda citoplasmática é expressa e pode induzir células T CD4+ em direção a um fenótipo Tr1, com alta produção de IL-10 . Poder-se-ia então supor que o HHV-6A e -6B, ligando-se ao seu receptor, poderiam modular as suas funções. Em apoio a essa teoria, um estudo clínico indicou que o aumento da carga viral do HHV-6 estava correlacionado com o aumento da expressão de CD46 em pacientes com EM, e várias alterações nas funções CD46 foram descritas; a secreção de IL-10 induzida por células T CD46 foi fortemente reduzida, enquanto a produção de IL-23 dependente de CD46 por DC e a expressão de IL-17 por células T foi aumentada. Isto sugere que o HHV-6 poderia participar da neuroinflamação no contexto da EM, promovendo processos inflamatórios através da ligação da CD46 (Figura 2(a)).

5,6. Interação com outros agentes infecciosos

No campo da EM, muitos fatores genéticos e ambientais diferentes têm sido propostos como potenciais agentes etiológicos. No entanto, se considerados separadamente, nenhum destes candidatos poderia estar directamente ligado ao aparecimento da doença. Portanto, os esforços estão agora concentrados em combinações de fatores, incluindo tanto agentes exógenos, como condições de vida ou infecções virais e bacterianas, quanto fatores endógenos, como predisposições genéticas. Um bom exemplo destas combinações potenciais é a interacção entre infecções por herpesvírus e retrovírus endógenos humanos (HERV) . Os herpesvírus, que representam cerca de 8% do genoma humano, têm estado relacionados com a patologia da EM desde que viriões totalmente maduros foram isolados das células leptomeníngeas de um paciente com EM. Estes vírus, e especialmente as proteínas do seu envelope, têm fortes propriedades inflamatórias . A infecção pelo HHV-6 parece ter propriedades transactivadoras directas sobre o HERV, uma vez que é capaz de aumentar a sua actividade de transcriptase reversa e estimular a transcrição dos genes do envelope . A infecção pelo HHV-6 poderia então aumentar a neuroinflamação pela indução de proteínas HERV, associando assim infecções exógenas a fatores endógenos.

6. Conclusão

HHV-6A e HHV-6B ambas apresentam propriedades neuroinvasivas e pró-inflamatórias. Além disso, ambos os vírus estão intimamente associados a doenças neurológicas envolvendo processos inflamatórios, o que suporta fortemente a hipótese de que eles podem induzir neuroinflamação.

Os raros casos de encefalite após a infecção primária pelo HHV-6B, nos quais o vírus é a única causa patogênica possível da doença, fornecem evidências de que o HHV-6B tem a capacidade de desencadear inflamação no cérebro. Se esta é uma consequência direta ou indireta da infecção viral e se o vírus pode induzir tais complicações sozinho ou em sinergia com outros fatores ainda precisam ser esclarecidos.

Porém, em outros contextos, ainda é difícil trazer provas sólidas de um papel decisivo tanto para o HHV-6A quanto para o HHV-6B no estabelecimento de doenças neuroinflamatórias. Como o HHV-6A parece ser mais neurotrópico e estava mais estreitamente associado à esclerose múltipla, ele pode ter implicações mais importantes nas doenças neurológicas em adultos. Contudo, ainda são necessárias mais investigações para compreender melhor como estes dois vírus podem participar nos processos neuroinflamatórios. O desenvolvimento de novas ferramentas, como sistemas mais complexos in vitro ou novos modelos animais em macacos e ratos humanizados, poderia ser de grande ajuda para a pesquisa neste campo.

Acreditas

O trabalho foi apoiado pelo INSERM e ARSEP, e J. M. Reynaud foi apoiado por uma bolsa de doutorado do ministério francês de pesquisa.