Fluxo de sangue hepático

Este capítulo é relevante para a Secção G4(ii) do Programa Primário CICM 2017, que espera que o candidato ao exame “descreva a distribuição do volume e fluxo de sangue nas várias circulações regionais … incluindo a auto-regulação … Estas incluem, mas não se limitam, às circulações cerebral e espinhal, hepática e esplâncnica, coronária, renal e utero-placentária”. A circulação hepática surgiu cinco vezes nos últimos trabalhos (em comparação com quatro vezes para a circulação cerebral, o que a torna 25% mais importante). Os SAQs históricos incluem:

• Questão 13 do segundo trabalho de 2016
• Questão 3 do segundo trabalho de 2015
• Questão 18 do primeiro trabalho de 2013
• Questão 11 do primeiro trabalho de 2012
• Questão 4(p.2)) desde o primeiro artigo de 2008

Em resumo:

Abshagen et al (2015) fariam um excelente ponto de referência único para alguém que tentasse rever este tópico, se ao menos não fosse pago pela Springer. Para os freegan, Eipel et al (2010) oferecem essencialmente o mesmo material, sem nenhum custo. E como de costume, num campo especializado, aparece um autor que parece ser o responsável pelo grosso da literatura, que neste caso é W. Wayne Lautt da Universidade de Manitoba; praticamente tudo pela sua equipa parece ser ouro.

Sangue arterial do fígado

O suprimento arterial do fígado é mantido pela artéria hepática propriamente dita, um ramo da artéria hepática comum (um curto disparo do tronco celíaco que também dá origem às artérias gastroduodenais e gástricas direitas). Omitindo a queixa habitual sobre a inutilidade de mostrar verdadeiras relações anatômicas à pessoa que nunca as verá, o autor apresenta este belo diagrama em forma de lula de Chamberlain (2012):

Em livros didáticos, diz-se que esta artéria transporta aproximadamente 350 ml/min de sangue oxigenado para o fígado, a uma pressão arterial adequada com uma PAM de cerca de 65-90 mmHg. Assim, com saturação de 100% e uma hemoglobina tipo UTI anêmica padrão de 100g/L, a DO2 arterial hepática acaba sendo de cerca de 48ml/min. No entanto, devido à sua capacidade de auto-regulação, a taxa de fluxo real em qualquer artéria vai ser bastante diferente. Como exemplo, aqui está uma tabela de Tygstrup et al (1962). Os autores mediram estes valores diretamente a partir de vasos hepáticos canulados de sujeitos humanos. O valor médio foi em torno de 550ml/min, ou 35% do suprimento total de sangue hepático, mas este estava dentro de uma faixa maciça (de 166ml a mais de 1L/min):

Sangue venoso portal para o fígado

A circulação venosa portal é basicamente um esgoto de fluxo passivo de sangue bastante tóxico com oxigénio, que é composto por um sistema de vasos sem válvulas com pouca musculatura lisa nas suas paredes. A veia mesentérica superior e a veia esplênica se unem atrás do corpo do pâncreas para formar a veia portal, que é um vaso de gordura curto com uma microestrutura de parede relativamente pouco excitante. A arte anatômica vandalizada aqui é roubada de anatomycorner.com:

Como mencionado, este é um sistema de vasos venosos que não possuem válvulas. Porquê, é uma questão em aberto para debate. Certamente, esse não é o tipo de coisa para a qual se poderia esperar evidências de ensaios clínicos de alta qualidade, o que significa que tudo o que temos é a especulação de especialistas. Alguns podem apontar para a necessidade de manter um fluxo sem obstáculos com um gradiente de pressão relativamente baixo; válvulas supostamente venosas obstruiriam a luz e atuariam como resistências, o que seria contraproducente. Outros sugerem que não tem necessidade de válvulas, pois vive no ambiente de baixa pressão do abdômen. Nos bezerros, por exemplo, a pressão do compartimento muda constantemente, apertando as veias – se não houvesse válvulas, isso produziria um fluxo retrógrado para o pé, o que seria totalmente contraproducente. No abdômen a pressão do compartimento é constante (e normalmente, baixa), o que significa que a veia portal pode esperar um fluxo unidirecional confiável sem válvulas.

O fluxo através da circulação portal é impulsionado principalmente pela pressão transmitida do sangue sendo empurrado para cima através das arteríolas esplâncnicas. Como resultado, este fluxo é não pulsátil, e sob pouca pressão. Balfour et al (1954) mediram diretamente pressões venosas portal de cerca de 8-10 mmHg em pacientes saudáveis(ish). A resistência vascular aqui produz uma queda de pressão de 8-10 mmHg na veia porta, para 2-4 mHg nas veias centrais, que Lautt at al (1967) localizou em pequenas vênulas pós-sinusoidais (vasos além da anastomose sinusoidal que drenam para a veia hepática e que têm cerca de 2 mm de diâmetro).

Então, apesar da baixa pressão de condução, porque a resistência vascular é muito baixa, este sistema é capaz de conduzir grandes fluxos de sangue. A maioria dos livros didáticos citará algo entre 800 a 1200 ml/min, e obviamente isso dependerá de cujo fígado você está perguntando. Brown et al (1989) pediram quarenta e cinco fígados caucasianos normais e chegaram a um valor médio de 864 ml/min na posição supina, que caiu para 662 ml/min quando os sujeitos estavam eretos.

Saturação de oxigênio do sangue venoso portal é apenas cerca de 85%, o que cai ainda mais baixo após uma refeição. Hardin et al (1963) canalizaram diretamente as veias portal de cães anestesiados e mediram um valor médio de 81%, embora os valores tenham variado tão baixo quanto 65% em alguns. Após uma refeição, este valor desceu até 69-76%. No entanto, como o fluxo de sangue através deste sistema é tão grande, o fluxo total de fornecimento de oxigénio permanece elevado. Usando as equações convencionais, pode-se calcular que um fluxo de 800ml/min com saturação de 80% e uma Hb de 100 dá um DO2 de 88ml/min. Isto é cerca do dobro do que é fornecido pela artéria hepática. Em outras palavras, a artéria hepática contribui apenas cerca de 30-40% da oferta total de oxigênio do fígado, embora muitos livros didáticos relatem que é uma divisão 50:50 com a veia porta (por exemplo, Dancygier, 2010). A origem deste valor de 50% é provavelmente o antigo artigo de Tygstrup et al (1962). Eles relataram inúmeras medidas humanas interessantes (por exemplo, pressões médias nos vasos hepáticos, seus fluxos sanguíneos, sua resistência, etc.), e isto fez de seu artigo uma referência atraente para várias gerações de autores de livros didáticos.

Sangria venosa do fígado

Daquilo que é estranho, o fígado recebe um fluxo sanguíneo total maciço de cerca de 1200-1800 ml/min, que acaba sendo cerca de 20-25% do débito cardíaco. Logicamente, a saída de sangue venoso hepático é igual a esta entrada, e as veias hepáticas são adequadamente grandes. Geralmente são três (direita, média e esquerda), mas parece haver uma variação substancial em sua anatomia de pessoa para pessoa, o que é um problema para os anatomistas que decidiram usar essas veias para definir os segmentos do fígado. Onde quer que a disposição anatômica seja padrão de fábrica, a veia hepática direita é geralmente dominante, sendo responsável pela maior parte da drenagem venosa.

O fígado extrai cerca de 6ml/100g/min de oxigênio do seu suprimento duplo de sangue, que fornece uma média de 16ml/100g/min de oxigênio (Lutz et al, 1975). Isto dá uma taxa de extracção de oxigénio de cerca de 37%. A partir disto, seria de esperar uma saturação venosa hepática de oxigênio de algo como 60%, que é quase exatamente o que foi medido por Finnnerty et al (2019). Ou, pelo menos, é o tipo de número que se pode esperar quando tudo está bem. Como será explicado abaixo, a extração de oxigênio varia consideravelmente, dependendo da adequação da oferta e da magnitude da demanda.

Microcirculação hepática

Isso merece uma menção aqui porque é bastante único de uma perspectiva circulatória. Seria tentador mergulhar fundo neste assunto aqui, mas por enquanto, o leitor será redirecionado para artigos gratuitos tão excelentes como Wake & Kato (2015). Em suma, vênulas portal e arteríolas hepáticas fundem-se anastomoticamente em sinusoidais hepáticos, que depois drenam para vênulas pós-sinusoidais.

Os vasos terminais da rede venosa portal mantêm uma baixa resistência mesmo até um calibre muito estreito, o que significa que a maior parte da pressão da veia portal é transmitida directamente para os sinusoidais hepáticos. Estes sinusóides podem ser chamados de “capilares” em qualquer outro órgão, mas são estruturalmente bastante diferentes, tendo um diâmetro muito maior do que um capilar normal e um epitélio descontínuo. O gradiente de pressão através destes vasos é relativamente baixo; de acordo com Henriksen & Lassen (1988), não é superior a 3-5mmHg em condições normais. Com uma pressão de condução tão baixa, o fluxo aqui tem uma velocidade invulgarmente baixa, permitindo a extracção máxima de oxigénio e outras moléculas. A baixa pressão também ajuda a manter o gradiente de pressão entre a circulação portal e os sinusóides, o que protege este sistema sem válvulas do fluxo retrógrado.

O fígado como reservatório de sangue

Em livros didáticos, muito é feito da função de armazenamento do fígado. É um órgão pesado cheio de sangue, que é cerca de 25% de sangue por peso (Greenway & Stark, 1971), como pode ser apreciado neste elenco do sistema portal (Okudaira, 1991), a cor original preta e branca em vermelho garrido presumivelmente para algum tipo de efeito semelhante ao sangue:

Se se estivesse a desenhar um sistema circulatório para um organismo tão activo e propenso a acidentes como o homem, poderia ser tentado a tornar este vasto reservatório de sangue acessível pelo corpo em tempos de hemorragia ou exercício. De facto, é isso que acontece em muitos mamíferos. Por exemplo, no cão, Guntheroth & Mullins (1963) conseguiram demonstrar a mobilização de um volume hepatoesplénico armazenado equivalente a 8% da circulação total, desencadeada pela libertação de catecolaminas. Outros estudos com animais geralmente produzem resultados semelhantes, e embora não pareça haver dados humanos que sustentem isso, geralmente os livros didáticos tendem a concordar que isso provavelmente também acontece em humanos, e descrevem o fígado como um importante órgão de armazenamento.

Regulação do fluxo venoso portal

Das discussões acima, pode-se cair na armadilha de pensar que a veia porta desempenha pouco papel no manejo de seu próprio fluxo. Nesse caso, seria, naturalmente, muito arriscado chamar esta secção de “regulação do fluxo sanguíneo venoso portal” se fosse totalmente desregulada. A veia porta seria, portanto, vista como um órgão estúpido que atua como um conduto passivo para o sangue, incapaz de fazer algo mais inteligente do que formar um coágulo para se bloquear. É verdade que o fluxo na veia portal é determinado principalmente pelo fluxo nas artérias esplâncnicas, que determinam a quantidade de sangue entregue ao sistema portal. Daí decorre logicamente que o fluxo de sangue portal deve ser susceptível à manipulação, alterando a resistência vascular da circulação arterial esplâncnica. Isto realmente parece ser o caso, pois os vasoconstritores esplâncnicos (como a terlipressina) diminuem o fluxo venoso portal. De fato, uma dose de 2mg de terlipressina diminuiu o fluxo venoso portal em quase 40% em um estudo de Baik et al (2005), que é a base do seu efeito terapêutico no controle do sangramento varicoso.

Assim, a veia porta tem de fato músculo liso, e receptores para todas as principais substâncias vasoativas. Richardson & Withrington (1981) lista toda uma série de vasopressores, e Blei (1989) lista vários vasodilatadores, dos quais a seguinte lista é um abridimento conservador:

Assim, a circulação venosa portal responde a uma variedade de estímulos, alguns dos quais podem duplicar ou reduzir pela metade a sua resistência (o que reconhecidamente não é dizer muito, pois é muito baixa para começar). A resposta aos vasopressores endógenos está provavelmente relacionada ao papel aparente do fígado como reservatório de sangue, caso em que faria sentido diminuir o volume venoso portal e “lavar” o sangue extra para a circulação sistêmica. O leitor atento também terá identificado alguns hormônios esplâncnicos na lista acima, o que pode sugerir algum tipo de mecanismo regulador relacionado à digestão. Isto é, de facto, verdade. Dauzat et al (1994) foram capazes de investigar isso em voluntários saudáveis usando técnicas de medição não-invasivas, e descobriram que a veia porta aumenta na área transversal em 40% após uma “refeição padrão” (aparentemente, isso é 470ml de Ensure), o que foi associado a um aumento maciço de 80% no fluxo.

Regulação do fluxo sanguíneo arterial hepático

A artéria hepática, sendo um membro muscular da circulação sistémica, é afectada por todo o tipo de mecanismos reguladores claramente definidos. Se alguém tivesse que classificá-los, eles cairiam em duas categorias sobrepostas:

• Mecanismos de autorregulação arterial intrínseca, que são comuns a todas as artérias ao longo da circulação sistêmica
• Resposta tampão arterial hepática, que é única para a circulação hepática.

Mecanismos autorregulatórios arteriais são discutidos em maior detalhe em outros lugares, pois são bastante genéricos e aplicáveis a todos os sistemas circulatórios regionais arteriais. Esses fatores genéricos podem ser ainda classificados em local e sistêmico:

• Fatores sistêmicos incluem:
  • Controle barorreflexo arterial (aumento da PA leva a uma diminuição da RVS)
  • Quimiorreceptores periféricos e centrais (hipoxia leva a aumento da RVS)
  • Hormônios (ex. vasopressina e angiotensina)
  • Temperatura (hipotermia leva a aumento da RVS)
• Factores locais/regionais incluem:
  • Regulação miogénica intrínseca (em resposta ao alongamento)
  • Regulação metabólica (em resposta ao aumento da procura tecidual)
  • Regulação associada ao fluxo ou cisalhamento (em resposta ao aumento do fluxo local)
  • Respostas vasomotoras conduzidas de sítios vasculares vizinhos
  • Refrigeração local (que leva primeiro à vasoconstrição, e depois à vasodilatação novamente)
  • Modulação imunológica por mediadores inflamatórios

A resposta tampão arterial hepática é também conhecida pelo nome melífugo, “hepatic arterial-portal arterial interrelação semi-reciprocal”. O princípio básico pode ser resumido de forma muito simples. Quando o fluxo venoso portal desce, o fluxo arterial hepático sobe. Em outras palavras, a resistência vascular arterial hepática é proporcional ao fluxo sanguíneo venoso portal. Lautt et al (1990) foram capazes de demonstrar que esta relação é relativamente linear, sobre uma faixa normal de fluxos:

Esta relação opera em um período de tempo relativamente rápido. Quando a veia porta é pinçada intra-operatoriamente, o fluxo arterial hepático aumenta em cerca de 30% quase imediatamente (Jacab et al, 1995). Embora esta relação seja frequentemente descrita como “semi-reciprocal”, como na maioria das relações um parceiro acaba fazendo todo o trabalho; se a artéria hepática está pinçada, a veia porta não faz nada para aumentar o seu fluxo.

Como é que isto acontece? A explicação mais plausível é a “hipótese de washout adenosina”. Esta foi proposta por Lautt et al (1985), e tem persistido na literatura, apesar de ter evidências bastante instáveis para apoiá-la. Em resumo:

• Adenosina é liberada no espaço do Mall, um espaço periportal que é ocupado pela veia porta, artéria hepática e ducto biliar.
• É então retido lá, porque o espaço do Mall é separado de outros compartimentos fluidos. Em suma, não tem para onde ir, a não ser para se difundir nos vasos a serem lavados.
• A veia portal neste espaço tem a maior taxa de fluxo e, portanto, se o fluxo portal for rápido, grande parte da adenosina é lavada do espaço do Mall.
• Como a adenosina é um vasodilatador, sua perda leva à vasoconstrição.
• Como a artéria hepática é a única coisa no espaço do Mall com mesmo uma partícula de músculo liso vascular, ela é a mais afetada por isso.
• Ergo, fluxo portal, ao ajustar a quantidade de adenosina no espaço do Mall, regula a resistência vascular da artéria hepática.

Esta ideia parece ter o tipo de longevidade que se poderia esperar de uma teoria que é, de facto, correcta, e os principais desafiantes parecem disputar principalmente a natureza do mediador deslavado (ou seja, alguns afirmam que deve ser óxido nítrico, ATP, monóxido de carbono, e assim por diante). Para bem da sanidade do leitor, estes detalhes serão deixados na margem onde foram encontrados.

Exploração variável de oxigênio pelo fígado

De toda a discussão acima, pode-se concluir corretamente que, embora o suprimento sanguíneo do fígado esteja claramente sujeito a alguma regulação, ele não parece estar particularmente ligado à sua taxa metabólica – certamente não na mesma medida em que a circulação cerebral está ligada ao metabolismo cerebral, por exemplo. Isto é razoavelmente correcto. Os mecanismos regulatórios mais importantes, como o aumento do fluxo pós-prandial portal ou a resposta do tampão arterial hepático, não são realmente projetados para adequar a oferta à demanda – eles parecem estar focados no

Assim, o fígado deve se ajustar à flutuação do fornecimento de oxigênio de outras formas. Nomeadamente, ele altera a sua taxa de extração de oxigênio. Lutz et al (1975) descobriram que a relação entre a extração de oxigênio e o fluxo sanguíneo era essencialmente linear, ou seja, à medida que o fornecimento de oxigênio ao fígado diminuía, ele extraía cada vez mais oxigênio, até que essencialmente todo ele desapareceu e o sangue venoso hepático ficou negro com anóxia. Como se pode ver claramente neste diagrama do artigo original, a taxa de extracção tende a 100%.

Fatores extrínsecos que influenciam a perfusão do fígado

A razão pela qual isto está incluído aqui é porque nos comentários da faculdade à questão 13 do segundo trabalho de 2016, os examinadores esperavam uma boa resposta para “girar em torno de como o fluxo de sangue hepático é controlado… …com respeito a fatores intrínsecos e extrínsecos”. Quais são estes factores extrínsecos? Olhando para a forma como estão representados em outro lugar, chegamos à conclusão de que a lista deve ser impossivelmente ampla, e poderia incluir fatores como “ser perfurado no fígado” e “morte circulatória”. Ao invés de descrevê-los como “mecanismos de controle” ou “fatores reguladores”, seria mais honesto descrevê-los como “influências externas que afetam o fluxo sanguíneo hepático, muitas vezes de forma dramática, apesar do qual o fígado ainda funciona de alguma forma”. Para resumi-los:

• Factores extra-hepáticos que aumentam a perfusão hepática:
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  • Increased venous return
    • Respiração espontânea (inspiração)

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  • Fluxo de sangue arterial aumentado
    • Aumento do débito cardíaco

    >

  >

  • Fluxo de sangue portal aumentado
    >
    • Vasodilataçãoplanquica. Por exemplo, após uma refeição
• Factores extra-hepáticos que diminuem a perfusão hepática
  • Retorno venoso diminuído
    • Ventilação com pressão positiva
    • Insuficiência cardíaca, esp. insuficiência cardíaca direita
    • Estados de sobrecarga de fluidos, por exemplo entre sessões regulares de diálise

    >

    >

  >

  • Diminuição do fluxo sanguíneo arterial
    >
    • Athing que diminui o débito cardíaco, ex. insuficiência cardíaca

    >

    • Anything que redistribui o fluxo sanguíneo esplâncnico, ex. exercício, liberação de catecolaminas, stress

    >

    >

  >

  • Diminuição do fluxo sanguíneo portal
    >
    • Vasoconstrição esplâncnica, ex. estados de choque

Alterações no metabolismo das drogas devido a alterações no fluxo sanguíneo hepático

Pergunta 13 do segundo trabalho de 2016 também pediu aos estagiários para “explicar as alterações no metabolismo das drogas quando o fluxo sanguíneo hepático diminui”. Esta é realmente uma pergunta sobre a depuração hepática, que é discutida em detalhes na seção de farmacocinética. Para reduzir o número de cliques envolvidos na revisão de um exame, os pontos importantes são reproduzidos aqui da forma mais curta possível.

• A depuração hepática é o produto do fluxo sanguíneo hepático e a razão de extracção hepática:

  

  onde a razão de extracção hepática aqui é representada por tudo o que está para além do símbolo “×”.

• Razão de extração hepática é a fração da droga que entra no fígado no sangue que é irreversivelmente removida (extraída) durante uma passagem do sangue pelo fígado.

• Com a diminuição do fluxo sanguíneo hepático, a razão de extração hepática aumentará para todas as drogas.

• O que acontece ao metabolismo da droga com a diminuição do fluxo sanguíneo hepático depende da depuração hepática intrínseca dessa droga.
• Quanto maior a clearance intrínseca, mais dependente do fluxo sanguíneo daquela droga.
• Assim, para drogas com baixa clearance intrínseca, a clearance hepática não aumentará significativamente com o aumento do fluxo sanguíneo.
• Para drogas com alta clearance intrínseca, a clearance hepática diminuirá de forma bastante linear, em proporção ao fluxo sanguíneo hepático.